Derivati 1,3-diossanici come ligandi alpha1 adrenergici e 5-HT1A serotoninergici.

I recettori adrenergici alpha1 rappresentano una popolazione eterogenea e, dei tre sottotipi recettoriali farmacologicamente caratterizzati, il recettore α1A ha ricevuto la maggiore attenzione quale potenziale target per il trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna (BPH). Mentre un numero consistente di antagonisti α1A sono attualmente disponibili, ligandi per i sottotipi α1B e α1D sono in numero limitato e posseggono uno scarso grado di selettività. Anche i recettori per la serotonina (5-HT) costituiscono una popolazione eterogenea e mostrano un elevato grado di omologia strutturale con i recettori alpha1 adrenergici. Questa e’ una delle ragioni che rende tuttora difficile la realizzazione di ligandi selettivi. Recentemente il nostro gruppo di ricerca ha individuato una nuova classe di antagonisti alpha1 adrenergici a struttura 1,3-diossolanica di cui i composti 1 e 2 rappresentano i termini più significativi della serie1. Studi di binding hanno dimostrato che questi composti si legano anche ai recettori 5-HT1A (1: Ki= 0.6 nM; 2: Ki=3.5 nM). In questo studio sono presentate le variazioni strutturali apportate ai composti lead 1 e 2 allo scopo di ottimizzare attività e selettività mediante:-omologazione dell’anello 1,3-diossolanico ad anello 1,3-diossanico -successiva variazione della distanza tra l’atomo di azoto e la porzione 2,2 difenilica, così come riportato nello schema seguente. I risultati farmacologici preliminari indicano che i nuovi composti si legano con buone affinità ai due sistemi recettoriali e che opportune modifiche strutturali indirizzano la selettività verso il recettore 5-HT1A, con una elevata attività di agonismo parziale.