Terapia antialadosteronica e prevenzione della cardiomiopatia cirrotica

BACKGROUND: La “cardiomiopatia cirrotica” [CC] comprende una serie di alterazioni funzionali (disfunzione sistolica ma soprattutto diastolica; presenza di alterazioni strutturali e morfologiche a carico degli atri e dei ventricoli; allungamento del tratto QT all’elettrocardiogramma; presenza di markers sierici suggestivi di sofferenza e/o fibrosi cardiaca) che si instaurano a livello miocardico col progredire della malattia epatica. Poiché la CC è indipendente dall’eziologia dell’epatopatia, diversi fattori bioumorali cirrosi-associati sono stati considerati responsabili del suo sviluppo.SCOPO DEL LAVORO: (1) valutare la prevalenza di CC nei pazienti ricoverati presso un centro epatologico specialistico (2) valutare il grado di correlazione e importanza relativa dei vari fattori bioumorali CC-associati (3) costruire un algoritmo predittivo della presenza di coinvolgimento miocardico nel paziente con cirrosi.MATERIALI E METODI : Abbiamo studiato 50 pazienti (17 donne, età media 65 ± 9 anni) affetti da cirrosi epatica. Abbiamo escluso dallo studio pazienti affetti da cirrosi con storia o evidenza clinica di cardiopatia, pneumopatia, anemia grave, o altra patologia sistemica infiammatoria. Lo studio ha incluso anche un secondo gruppo di 17 pazienti (6 donne, età media 63 ± 7 anni) affetti da epatite cronica attiva (ECA) non cirrotica (biopsia con stadio ISHAK ≤ 4) non in trattamento attivo con terapia antivirale (interferone e/o antivirali) al momento dell’inclusione nello studio e senza storia clinica di cardiopatia, pneumopatia o altra patologia sistemica infiammatoria. Tutti i pazienti arruolati sono stati sottoposti a (1) determinazione della pressione arteriosa (2) ECG per valutazione del QT e QT corretto; (3) valutazione dello stadio di malattia (score Child-Pugh Turcotte e MELD); (4) determinazione dei livelli plasmatici di diverse sostanze coinvolte nella patogenesi della CC e/o considerate come marcatori bioumorali di insufficienza cardiaca [Fattori natriuretici (ANF e BNF), Epinefrina (E), Norepinefrina (NE), attività reninica plasmatica (PRA), Aldosterone (A), Ossido nitrico (NO), Interleuchina 6 (IL-6) e Tumor necrosis factor alfa (TNF-)]; (5) determinazione plasmatica di indici diretti [determinazione del pro peptide n-terminale del pro collagene di tipo III (PIIINP)] e indiretti di fibrosi (score non invasivi di fibrosi APRI, 4-parametrs e Fibroscore). (6) anamnesi farmacologica. Tutti i pazienti sono inoltre stati sottoposti a ecocardiogramma mono e bidimensionale per la determinazione degli indici di funzionalità sistolica e diastolica [FE, Ea, TAPSE, E/A ratio, Deceleration time (DT)].RISULTATI : La prevalenza di deficit diastolico nella nostra popolazione di cirrotici è risultata elevata (il 50% dei pazienti con cirrosi epatica presenta un E/A ratio patologico e il 62% presenta un DT patologico); per entrambi i parametri la prevalenza tende ad aumentare col peggiorare dello stadio di malattia (il 100% dei soggetti in Child C hanno un E/A ratio patologico e il 92% dei pazienti un DT patologico). QT allungato era presente in 19 pazienti con cirrosi epatica (38%) rispetto a 1/16 soggetti con ECA (6.25%) (p<.001). All’analisi univariata gli indici di funzione diastolica (DT e E/A ratio) apparivano significativamente correlati coi livelli di NO r=.414, p=.000 e r=.395, p=.001), TNF-alfa r=-514, p=.000, r=.481, p=.000) , NE r=-.615, p=.000, r=.-569, p=.000), E(r= -.605, p=.000, r= -.569,p=.000) Aldosterone (r= -.476,p=.000; r=.587, p=.000) PRA, (r= -.512, p= .012; r=-656, p=.001), ANP (r= - 521, p=.000; r=.560, p=.000) e BNP (r=-574, p=.001; r=669, p=.000); apparivano inoltre entrambi correlati agli indici di fibrosi diretti (PIIINP) (r=-546, p=.000; r=.524, p=.000) e al punteggio ottenuto con gli scores Fibroscore (r=-.490, p=.000) e 4-parameters (r= - .490, p=.000; r= .583, p=.002). Abbiamo osservato una associazione significativa fra presenza di QT lungo e punteggio Child (OR 1.99, p=.000), durata di malattia (OR 1.077, p=.048), TNF-alfa (OR 1.078, p=.014), Aldosterone (OR 1.003, p=.003) ANP ( OR 1.078, p=.021), BNP (OR 1.076, p=.025), PIIINP (OR 1.027, p=,025), Fibroscore ( OR= 9.24, p=.034) e 4-parameters (1.56, p=.012). Sia i parametri di funzione diastolica (EA ratio = r=.605, p<.000; DT = r=-.612, p=.000) che la presenza di QT lungo ( OR 0.461, p= .000) apparivano correlati all’esposizione (misurata come AUC di tempo per dose assunta) alla terapia diuretica con antialdosteronici. All’analisi multivariata, i fattori che rimangono indipendentemente associati sia alla disfunzione diastolica (E/A ratio) che alla presenza di QT lungo sono la gravità di malattia (misurata come Child score , i livelli di aldosterone circolanti, l’esposizione alla terapia antialdosteronica e i livelli di PIIINP.CONCLUSIONI: I nostri risultati suggeriscono che entrambe le alterazioni tipiche della CC (disfunzione diastolica e QT lungo) pèossano derivare da una condizione di aumentata rigidità ventricolare, conseguente a un eccesso di deposizione di matrice extracellulare. Considerati i dati di associazione, il maggiore responsabile dell’aumento del tessuto connettivo a livello miocardico sembra essere la condizione di iperaldosteronismo che caratterizza il paziente con cirrosi epatica, specie nelle fasi avanzate di malattia. In tal senso, farmaci volti a bloccare l’azione dell’aldosterone e la sua sintesi (anti-aldosteronici, ACE-inibitori, sartanici), potrebbero non solo rallentare il processo fibrotico a livello epatico, ma agire anche su quello che coinvolge gli altri organi e, nel nostro caso, il cuore. I dati ottenuti, in particolare, suggeriscono che una maggiore esposizione alla terapia con anti-aldosteronico possa ridurre la prevalenza della disfunzione diastolica: l’ottimizzazione del dosaggio dei farmaci anti-aldosteronici e un più opportuno timing circa l’inizio della sua somministrazione (fin dai primi stadi di malattia o addirittura in corso di ECA) potrebbero, quindi, rappresentare possibili future indicazioni nella complessa terapia di questi pazienti allo scopo di prevenire la complicanza della cardiomiopatia del cirrotico.