Secondo una segnalazione del 2004 dell'UNiCEF "La malaria uccide più di un milionedi persone all'anno". Gli antifolato sono una classe di antimalarici cheagiscono sulla via biosintetica del folato dei vari Plasmodi inibendo gli enzimi in essacoinvolti. Sono farmaci estremamente sfruttati e, per questo motivo spesso inefficaci acausa dell'insorgenza di ceppi di Plasmodium divenuti resistenti. Oltre a ciò, nostri studirecenti in vitro hanno evidenziato la capacità di alcuni antimalarici di interferire con lareplicazione di cellule sane e cellule tumorali. Per lapresenza di gravi effetti collaterali e di ceppi resistenti, diviene sempre piiì urgente lanecessità di disporre di nuovi farmaci antimalarici. Nel presente studio sono state utilizzatedue molecole di nuova sintesi non analoghe del folato, ma in grado di inibire la DHFR(diidrofolato reduttasi) del Plasmodium falciparum e del Plasmodium vivax con una IC50compresa nel range micromolare e sub-micromolare. I composti, siglati come 1B e 6G sonorispettivamente una molecola N-idrossiamidina simile e un derivato della tiourea e sonostati saggiati in modo comparativo con l'antifolato pirimetamina nei confronti di celluleVERO e cellule MCF-7 (tumore mammario). Le cellule sono state coltivate sterilmente inpiastre con terreno EMEM arricchito. Al raggiungimento della semiconfluenza, sono stateaggiunte alle colture concentrazioni crescenti di 1B, 6G e pirimetamina (1,56-3,125-6,25-12,5-25-50 mg/l). Dopo 48 ore di incubazione sono stati eseguiti test: MTT e WesternBlotting. I risultati preliminari indicano che il composto 1B non interferisce in alcun modosulla crescita delle cellule sane o tumorali, mentre il derivato tioureico (6G) esercita unsignificativo stimolo sulla crescita delle cellule VERO (+ 60%), ma non sulle MCF-7. Ilfarmaco di riferimento pirimetamina stimola in modo dose dipendente la replicazione deileMCF-7. L'espressione delle proteine p53 e p21 immodificata nelle colture di MCF-7trattate con le due nuove molecole ne conferma l'assenza di tossicità. Questi risultatipreliminari, associati alla conferma che le due molecole sono attive specialmente verso iceppi di Plasmodium multiresistenti sono incoraggianti per il proseguimento dello studio dinuovi strumenti terapeutici caratterizzati anche da scarsa citotossicità.

Valutazione tossicologica di due nuovi inibitori della DHFR del P. falciparum e del P. vivax / Rastelli, Giulio; Baggio, Giosuè Gabriele; Ulivi, P.; Ruberto, Ippazio Antonio; Rossi, Tiziana. - In: ISTISAN CONGRESSI. - ISSN 0393-5620. - STAMPA. - 06/C1:(2006), pp. 258-258. ((Intervento presentato al convegno XIV Congresso Nazionale della Società Italiana di Tossicologia tenutosi a Roma nel 6-9 febbraio 2006.

Valutazione tossicologica di due nuovi inibitori della DHFR del P. falciparum e del P. vivax

RASTELLI, Giulio;BAGGIO, Giosuè Gabriele;RUBERTO, Ippazio Antonio;ROSSI, Tiziana
2006

Abstract

Secondo una segnalazione del 2004 dell'UNiCEF "La malaria uccide più di un milionedi persone all'anno". Gli antifolato sono una classe di antimalarici cheagiscono sulla via biosintetica del folato dei vari Plasmodi inibendo gli enzimi in essacoinvolti. Sono farmaci estremamente sfruttati e, per questo motivo spesso inefficaci acausa dell'insorgenza di ceppi di Plasmodium divenuti resistenti. Oltre a ciò, nostri studirecenti in vitro hanno evidenziato la capacità di alcuni antimalarici di interferire con lareplicazione di cellule sane e cellule tumorali. Per lapresenza di gravi effetti collaterali e di ceppi resistenti, diviene sempre piiì urgente lanecessità di disporre di nuovi farmaci antimalarici. Nel presente studio sono state utilizzatedue molecole di nuova sintesi non analoghe del folato, ma in grado di inibire la DHFR(diidrofolato reduttasi) del Plasmodium falciparum e del Plasmodium vivax con una IC50compresa nel range micromolare e sub-micromolare. I composti, siglati come 1B e 6G sonorispettivamente una molecola N-idrossiamidina simile e un derivato della tiourea e sonostati saggiati in modo comparativo con l'antifolato pirimetamina nei confronti di celluleVERO e cellule MCF-7 (tumore mammario). Le cellule sono state coltivate sterilmente inpiastre con terreno EMEM arricchito. Al raggiungimento della semiconfluenza, sono stateaggiunte alle colture concentrazioni crescenti di 1B, 6G e pirimetamina (1,56-3,125-6,25-12,5-25-50 mg/l). Dopo 48 ore di incubazione sono stati eseguiti test: MTT e WesternBlotting. I risultati preliminari indicano che il composto 1B non interferisce in alcun modosulla crescita delle cellule sane o tumorali, mentre il derivato tioureico (6G) esercita unsignificativo stimolo sulla crescita delle cellule VERO (+ 60%), ma non sulle MCF-7. Ilfarmaco di riferimento pirimetamina stimola in modo dose dipendente la replicazione deileMCF-7. L'espressione delle proteine p53 e p21 immodificata nelle colture di MCF-7trattate con le due nuove molecole ne conferma l'assenza di tossicità. Questi risultatipreliminari, associati alla conferma che le due molecole sono attive specialmente verso iceppi di Plasmodium multiresistenti sono incoraggianti per il proseguimento dello studio dinuovi strumenti terapeutici caratterizzati anche da scarsa citotossicità.
XIV Congresso Nazionale della Società Italiana di Tossicologia
Roma
6-9 febbraio 2006
06/C1
258
258
Rastelli, Giulio; Baggio, Giosuè Gabriele; Ulivi, P.; Ruberto, Ippazio Antonio; Rossi, Tiziana
Valutazione tossicologica di due nuovi inibitori della DHFR del P. falciparum e del P. vivax / Rastelli, Giulio; Baggio, Giosuè Gabriele; Ulivi, P.; Ruberto, Ippazio Antonio; Rossi, Tiziana. - In: ISTISAN CONGRESSI. - ISSN 0393-5620. - STAMPA. - 06/C1:(2006), pp. 258-258. ((Intervento presentato al convegno XIV Congresso Nazionale della Società Italiana di Tossicologia tenutosi a Roma nel 6-9 febbraio 2006.
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