Modellazione e simulazione multi-fisica di array a microelettrodi per rilevamento e stimolazione in applicazioni neuroscientifiche

The efforts of the neuroscience community aimed at revealing the mechanisms of brain operation are motivated by the treatment of neurological disorders (e.g., epilepsy, Parkinson's, disruptive behaviors, and dissocial or bipolar disorders, etc.) but also by the goal of developing electrical implantable devices such as retinal prosthetic and brain-computer interfaces, as well as by the interest toward novel paradigms in brain-inspired computing hardware and artificial intelligence. In this context, micro/nano-technologies play a crucial role in improving the time and spatial resolution of existing neural imaging technologies and in integrating neuron sensing and actuation functions. Most of these technologies rely on microelectrode arrays (MEAs) based on complementary metal-oxide-semiconductor (CMOS) technology. One key advantage of MEAs is the capability to stably record and stimulate the extracellular field potentials and action potentials for days and with subcellular resolution while mapping the whole network of neurons. MEA design and data interpretation demand a detailed understanding of the transduction of neuron activity into the recorded signals. This task significantly benefits from dedicated physics-based models of the neuron/electrode interface down to the sub-micron scale, combined with reliable models of the sensor and the electronic readout circuits. In this thesis, we developed comprehensive and scalable models and simulations to describe neuron activity stimulation and sensing with advanced CMOS-MEAs in mixed-mode device-circuit and FEM-circuit environments. The FEM Multiphysics model uses a Poisson-Nernst-Planck equations for the ion drift-diffusion in the cellular fluids, an augmented Hodgkin-Huxley model for the neuron membrane, site-binding models for the MEA’s surface, and conductive polymer theory for the ionic actuators. Simulation models are calibrated and validated by comparing action potential transients to other literature models and experiment results. Different neuron morphologies and coupling conditions have been considered in this work: from 2D-axisymmetric domed and elliptical neurons coupled to single planar or vertical mushroom-like sensing electrodes to 3D multi-compartment retinal ganglion neurons embedded in tissue and coupled to CMOS-MEA electrodes. Special effort has been spent to define a methodology that derives accurate lumped-element equivalent circuit models starting from the experimentally validated FEM simulations. These compact models are instrumental in estimating the thermal noise and the neuron-to-readout transfer function. The additional noise due to the biological tissue, the electronics, and the cross-talk between the stimulation/recording electrodes, has been evaluated with these tools as well. Results show that: 1) The FEM model accurately reproduces experimental results and can be used as a design tool to optimize the MEA layout; 2) FEM can foresee phenomena only accessible when combining MEA with optical microscopies, such as the morphology of neurons embedded in a tissue; 3) lumped-element equivalent circuits built according to our methodology speed up simulations without losing accuracy, and gains insight into relevant figures of the neuron-to-readout recording system.

Gli sforzi della comunità delle neuroscienze volti a rivelare i meccanismi di funzionamento del cervello sono motivati dal trattamento di disturbi neurologici (ad esempio, epilessia, Parkinson, comportamenti dirompenti e disturbi dissociali o bipolari, ecc.), ma anche dall'obiettivo di sviluppare dispositivi elettrici impiantabili, come le protesi retiniche e le interfacce cervello-computer, nonché dall'interesse verso nuovi paradigmi nell'hardware computazionale ispirato al cervello e nell'intelligenza artificiale. In questo contesto, le micro/nano-tecnologie svolgono un ruolo cruciale nel migliorare la risoluzione temporale e spaziale delle attuali tecnologie di imaging neurale e nell'integrare le funzioni di rilevamento e attuazione dei neuroni. La maggior parte di queste tecnologie si basa su matrici di microelettrodi (MEA) basati sulla tecnologia CMOS (complementary metal-oxide-semiconductor). Uno dei vantaggi principali dei MEA è la capacità di registrare e stimolare in modo stabile i potenziali di campo extracellulari e i potenziali d'azione per giorni e con risoluzione subcellulare, mappando l'intera rete di neuroni. La progettazione di MEA e l'interpretazione dei dati richiedono una comprensione dettagliata della trasduzione dell'attività neuronale nei segnali registrati. Questo compito beneficia in modo significativo di modelli dedicati basati sulla fisica dell'interfaccia neurone/elettrodo fino alla scala del sub-micron, combinati con modelli affidabili del sensore e dei circuiti elettronici di lettura. In questa tesi abbiamo sviluppato modelli e simulazioni completi e scalabili per descrivere la stimolazione e il rilevamento dell’attività dei neuroni con CMOS-MEA avanzati in ambienti misti dispositivo-circuito e FEM-circuito. Il modello FEM multi-fisico utilizza le equazioni di Poisson-Nernst-Planck per la deriva-diffusione degli ioni nei fluidi cellulari, un modello Hodgkin-Huxley aumentato per la membrana del neurone, modelli di siti di legame per la superficie dei MEA e la teoria dei polimeri conduttivi per gli attuatori ionici. I modelli di simulazione sono stati calibrati e convalidati confrontando i transienti del potenziale d'azione con altri modelli della letteratura e con i risultati degli esperimenti. In questo lavoro sono state prese in considerazione diverse morfologie di neuroni e condizioni di accoppiamento: da neuroni 2D assialsimmetrici a cupola ed ellittici accoppiati a singoli elettrodi di rilevamento planari o verticali a fungo, a neuroni gangliari retinici 3D multi-compartimentali incorporati nel tessuto e accoppiati a elettrodi CMOS-MEA. Uno sforzo particolare è stato dedicato alla definizione di una metodologia che consente di ricavare modelli di circuiti equivalenti a elementi concentrati partendo dalle simulazioni FEM convalidate sperimentalmente. Questi modelli compatti sono fondamentali per stimare il rumore termico e la funzione di trasferimento neurone-sensore. Con questi strumenti è stato valutato anche il rumore aggiuntivo dovuto al tessuto biologico, all'elettronica e al cross-talk tra gli elettrodi di stimolazione/registrazione. I risultati mostrano che: 1) il modello FEM riproduce accuratamente i risultati sperimentali e può essere utilizzato come strumento di progettazione per ottimizzare il layout del MEA; 2) il FEM è in grado di prevedere fenomeni accessibili solo quando si combina il MEA con la microscopia ottica, come la morfologia dei neuroni incorporati in un tessuto; 3) i circuiti equivalenti a elementi concentrati costruiti secondo la nostra metodologia accelerano le simulazioni senza perdere in accuratezza e consentono di comprendere le figure di merito rilevanti del sistema di registrazione neurone-sensore.