Sparsentan in patients with IgA nephropathy: a prespecified interim analysis from a randomised, double-blind, active-controlled clinical trial

Heerspink, H. J. L.; Radhakrishnan, J.; Alpers, C. E.; Barratt, J.; Bieler, S.; Diva, U.; Inrig, J.; Komers, R.; Mercer, A.; Noronha, I. L.; Rheault, M. N.; Rote, W.; Rovin, B.; Trachtman, H.; Trimarchi, H.; Wong, M. G.; Perkovic, V.; Alarmartine, E.; Chae, D. W.; Del Vecchio, L.; Floege, J.; Hwang, S. -J.; Jelakovic, B.; Maes, B.; Malecki, R.; Miglinas, M.; Nolasco, F. E. B.; Praga, M.; Rabindranath, K.; Rosenberg, M.; Tang, S. C. W.; Tesar, V.; Bose, B.; Gangadharan, M.; Mcdonald, S.; Peh, C.; Jahan, S.; Yeap, C.; Clayton, P.; Irish, G.; Thyagarajan, N.; Hollett, P.; Krishnasamy, R.; Carroll, R.; Jesudason, S.; Crail, S.; Coates, T.; Waugh, J.; Noble, E.; Mahadevan, K.; Campbell, V.; Salehi, T.; Lim, W.; Boudville, N.; Chakera, A.; Chan, D.; Krishnan, A.; Eqbal, Y.; Gillies, A.; Vilayur, E.; Maung Myint, T. M.; Gray, N.; Cheetham, M.; Pollock, C.; Cooper, B.; Mather, A.; Roxburgh, S.; Shen, Y.; Stangenberg, S.; Siriwardana, A.; O'Lone, E.; Wan, S.; Neuen, B.; Tsun Kit Ha, J.; Kim, D.; Heath, L.; Jain, A.; Phua, E.; Li, Y.; Gallagher, M.; Jardine, M.; Ritchie, A.; Razavian, M.; Foote, C.; Wyndham, R.; Sen, S.; Endre, Z.; Erlich, J.; Fernando, M.; Yong, K.; Luxton, G.; Kotwal, S.; Roger, S.; Wijeratne, V.; Packham, D.; Fraser, I.; Vandewiele, B.; Laute, M.; Lemahieu, W.; Jamar, S.; Ombelet, S.; Meeus, G.; Decupere, M.; Schockaert, O.; Doubel, P.; Viaene, L.; Radermacher, L.; Masset, C.; Moonen, M.; Firre, E.; Milicevic, M.; Warling, X.; Vanacker, A.; Malfait, T.; Durlen, I.; Horvatic, I.; Savuk, A.; Gellineo, L.; Karanovic, S.; Dika, Z.; Plavljanic, D.; Mikacic, I.; Trajbar Kentric, D.; Barisic, D.; Stankovic, M.; Majstorovic Barac, K.; Kruljac, I.; Pavlovic, D.; Drinkovic, M.; Prkacin, I.; Barbic, J.; Sitas, Z.; Vujcic, D.; Rychlik, I.; Benesova, A.; Drinovska, K.; Kratka, K.; Maixnerova, D.; Ilmoja, M.; Unt, K.; Lilienthal, K.; Auerbach, A.; Leis, L.; Piel, J.; Adoberg, A.; Kolvald, K.; Veermae, K.; Telling, K.; Seppet, E.; Uhlinova, J.; Zaoui, P.; Carron, P. -L.; Masson, I.; Dinic, M.; Thibaudin, D.; Broyet, C.; Maillard, N.; Mohey, H.; Mariat, C.; Claisse, G.; Alamartine, E.; Dussol, B.; Burtey, S.; Chiche-Jourde, N.; Serre, J. -E.; Jeantet, G.; Chenine, L.; Blanchard, A.; Roueff, S.; Thervet, E.; Fouassier, D.; Buffet, A.; Livrozet, M.; Gaisset, R.; Karras, A.; Heng, A. -E.; Garrouste, C.; Philipponnet, C.; Nicolo, C.; Atenza, A.; Lanaret, C.; Greze, C.; Mayet, V.; Dumond, C.; Delmas, Y.; Combe, C.; Rigothier, C.; Burguet, L.; Labat, A.; Mucha, S.; de Precigout, V.; Weinreich, T.; Reichel, H.; Draganova, D.; Wolf, L.; Hohenstein, B.; Heinrichs, S.; Kulka, S.; Sat, S.; Weiland, L.; Krueger, T.; Wolf, G.; Kettner, C.; Schlosser, M.; Herfurth, J. K.; Koch, A.; Busch, M.; Werth, S. C.; Nitschke, M.; Cakiroglu, F.; Sarnow, F.; Schulz, L.; Weiner, S.; Wirtz, N.; Koester, E.; Moeller, M.; Stamellou, E.; Sanden, S.; Schmidt-Guertler, H.; Bernhardt, W.; Patecki, M.; Schlieper, G.; Schulte, K.; Girardet, A.; Kunzendorf, U.; Kwan, L. P. Y.; Mok, M. M. Y.; Chan, G. C. W.; Ma, M.; Lie, D. N. W.; Chan, A. T. P.; Szeto, C. C.; K. C. J., Ng; Cheung, S. F.; Yue, T. T. A.; Fung, K. S. S.; Tang, H.; Yim, K. F.; Law, W. P.; Wong, Y. H.; Lam, C. K. D.; Wong, S. H. S.; Marcantoni, C.; Aliotta, R.; Deodato, F.; Patella, G.; Comi, N.; Vita, C.; Carullo, N.; Bolignano, D.; Musolino, M.; Trillini, M.; Perico, N.; Remuzzi, G.; Daina, E.; Biancone, L.; Colla, L.; Burdese, M.; Cogno, C.; Boaglio, E.; Abbasciano, I.; Zizzi, C. F.; Randone, P.; Napodano, P.; Ricchiuto, A.; Cassia, M.; Accarino, S.; Cozzolino, M.; Baccaro, R.; Costanzi, S.; Di Maio, F.; Arena, M.; Urciuolo, F.; Vigano, S.; Cavalli, A.; Limardo, M.; Bordoli, M.; Ponti, S.; Longhi, S.; Solazzo, A.; Giaroni, F.; Donati, G.; Torreggiani, M.; Catucci, D.; Colucci, M.; Esposito, V.; Esposito, C.; Gesualdo, L.; Capaccio, F.; Diletta Stea, E.; Sivo, C.; Annese, F.; Papadia, F.; Messa, P.; Belingheri, M.; Passerini, P.; Malvica, S.; Vickiene, A.; Zakauskiene, U.; Asakiene, E.; Bumblyte', I. A.; Stankuviene, A.; Santockiene, L.; Hayat, A.; Williams, A.; Sizeland, P.; Tan, E.; Waters, G.; Chan, L. W.; Henderson, A.; Turnbull, A.; Mcnally, A.; Reynolds, A.; Pilmore, H.; Dittmer, I.; Manley, P.; Stallworthy, E.; Goh, T.; Semple, D.; Collins, M.; Curry, E.; Ahmed, J.; Nguyen, T.; Winiarska, A.; Zbrzezniak, J.; Stompor, T.; Krajewska, M.; Augustyniak-Bartosik, H.; Zielinska, D.; Jander, A.; Stanczyk, M.; Tkaczyk, M.; Miarka, P.; Aksamit, D.; Jaskowski, P.; Sulowicz, W.; Cieniawski, D.; Gontarek-Kacprzak, J.; Felicjanczuk, E.; Kwella, N.; Kwella, B.; Satora, E.; Fernandes, J. C.; Gomes, A. M.; Reis, M.; Lopes, D.; Almeida, C.; Sa, H.; Figueiredo, A. C.; Pardinhas, C.; Almeida, E.; Raimundo, M.; Cortesao Costa, A.; Falcao Goncalves, L. P.; Fernandes, S.; Silva, S.; Teixeira, C.; Fernandes, A.; Nolasco, F.; Alves, P.; Gois, M.; Fonseca, N.; Messias, A.; Menezes, M.; Cardoso, F.; Sousa, H.; Marques, J.; Barata, R.; Lopes, J. A.; Jorge, S.; Gameiro, J.; de Almeida Agapito Fonseca, J. N.; Goncalves, S.; Farinha, A.; Valerio Santos, P.; Natario, A.; de Jesus Barreto, J. C.; Abrantes, C.; Quadrado Soares, E. S.; Soares Felgueiras, J. D. S.; Cunha, L.; Parreira, L.; Furtado, T.; Vaz, A.; K. -H., Oh; Lee, H.; Joong Kim, S.; Jeong, J. C.; Hoon Kim, Y.; Kim, Y.; Park, H. C.; Choi, H. Y.; Wook Kim, H.; Lee, M. H.; Yoon, S.; Lee, K. -B.; Hyun, Y.; Yoo, T. -H.; Han, S. H.; Park, J. T.; Kim, S.; Song, Y. R.; Kim, J. -K.; Lee, H. -S.; Joo, N.; Lee, J.; Ryoun Jang, H.; Jeon, J.; Chung, W.; Lee, H.; Chang, J. H.; Chun, K. Y.; Jung, J. Y.; Ro, H.; Kim, A.; S. -K., Jo; Yang, J.; Kim, M. -G.; Oh, S.; Martinez Villanueva, C.; Gimeno, A. V.; Andres Useche Bonilla, G.; Tamarit, E.; Galan Serrano, A.; Verde Moreno, E.; Fernandez, J. L.; Goicoechea Diezhandino, M. A.; Verdalles Guzman, U.; de Jose, A. P.; Ortiz Arduan, A.; Perez Gomez, M. V.; Martin Cleary, C.; Prado, R. F.; Goma, E.; Ballarin, J.; Encarnacion, M. D.; Da Silva Santos, I.; Marco Rusinol, H.; Furlano, M.; Arias, C.; Barrios, C.; Garcia, E. R.; Sierra Ochoa, A.; Vizcaino Castillo, B.; Pantoja Perez, J.; Gonzalez Moya, M.; Sargsyan, M.; Calatayud Aristoy, E.; Bernabeu, A. A.; Perez Lluna, L.; Malek Marin, T.; Antonia Munar Vila, M.; Bobadilla Rico, I. M.; Allende Burgos, N.; Gutierrez Martinez, E.; Gutierrez Solis, E.; Sevillano, A.; Merida Herrero, E.; Miquel Blasco Pelicano, J.; Rodas Marin, L. M.; Quintana, L. F.; Antonieta Azancot Rivero, M.; Ramos Terrades, N.; Garcia Carro, C.; Agraz Pamplona, I.; Salgueira Lazo, M.; de la Prada Alvarez, F.; Alonso Garcia, F.; Adrian Aguilera Morales, W.; Virxinia Pol Heres, S.; Forcen, A.; Parra Moncasi, E.; Medrano Villarroya, C.; Soria Villen, A.; Gracia Garcia, O.; Velo Plaza, M.; Sanchez de la Nieta, M. D.; Calvo Arevalo, M.; Moreno, A.; Cigarran Guldris, S.; de Vicente, M. P.; Munar Vila, M. A.; Hsu, B. -G.; Wang, C. -H.; Chen, C. -H.; T. -M., Yu; M. -J., Wu; Tsai, S. -F.; Hsu, C. -T.; Chiu, H. -F.; Chou, K. -J.; Fang, H. -C.; Lee, P. -T.; Chen, H. -Y.; Chen, C. -L.; Huang, C. -W.; S. -H., Ou; T. -Y., Ho; Hsu, C. -Y.; Chang, M. -S.; Chiu, Y. -L.; Peng, Y. -S.; Shu, K. -H.; Pan, S. -Y.; Hsu, S. -P.; Yang, J. -Y.; Pai, M. -F.; Tseng, P. -Y.; H. -Y., Wu; Tsai, W. -C.; Tung, K. -T.; Chen, H. -Y.; Chen, H. -C.; Kuo, M. -C.; Hwang, D. -Y.; Chiu, Y. -W.; Hung, C. -C.; Kuo, H. -T.; Tsai, J. -C.; Mccafferty, K.; Forbes, S.; Dasgupta, I.; Thomas, M.; Mahdi, A.; Ajayi, B.; Chowdhury, P.; Kasimatis, T.; Moutzouris, D.; Dudreuilh, C.; Pruthi, R.; Mansfield, N.; Doctor, G.; Shah, S.; Kon, S.; Smith, P.; Hamilton, P.; Kanigicherla, D.; Ibrahim Ragy, O. S.; Alchi, B.; Flossmann, O.; Ghalli, F.; Lawman, S.; Sinha, S.; Chrysochou, C.; Chukwu, C.; Maire De Bhailis, A.; Al Chalabi, S.; Hudson, A.; Gopu, A.; Wickens, O.; Storrar, J.; Wahba, M.; Lorde, N.; Rony, M.; Griffin, S.; Latif, F.; Ali, M.; Dasilva, L.; Ayling-Smith, J.; Mahdi, E.; Willcocks, L.; Jones, R.; Cheung, C. K.; Selvaskandan, H.; Pugh, D.; Sayer, M.; Dhaun, N.; Chapman, F.; Mark, P.; Geddes, C.; Mcquarrie, E.; Patel, R.; Solomon, L.; Ponnusamy, A.; Morris, A.; Okoh, P.; Floyd, L.; Dhaygude, A.; Leung, J.; Goldsmith, C.; Pandya, B.; Tez, D.; Mikhail, A.; Brown, K.; Bucknall, T.; Lambie, M.; Comunale, R.; Brandon, D.; Martinez, S.; Hall, A.; Henderson, A.; Fearday, A.; Douthit, N.; Snow, B.; Silva, A.; Sly, C.; Keller, C.; Davidson, R.; Meng, J.; Haws, R.; Kattamanchi, S.; Mojarrab, J.; Pillai, U.; Lafayette, R.; O'Shaughnessy, M.; Kamal, F.; Mehta, K.; Baker, B.; Ruiz, M.; Jyothinagaram, P.; Peri, U.; Paxton, W.; Tumlin, J.; Mcgreal, K.; Mccarthy, E.; Kimber, C.; Gautam, A.; Khalil, K.; Nguyen, V.; Minasian, R.; Arfaania, D.; Daneshvari, S.; Zakari, M.; Patrikyan, A.; Afsari, R.; Ayvazyan, C.; Fakih, F.; Lagatta, M.; Rodriguez, A.; Avella, J. E. M.; Patak, R.; Kadakia, J.; Appel, G.; Ahn, W.; Nelson, B.; Medina, A.; Ahmad, S.; Peleg, Y.; Clement, N.; Chiu, I.; Hendren, E.; Bomback, A.; Canetta, P.; Spinowitz, B.; Charytan, C.; Parikh, N.; Kuo, S.; Raichoudhury, R.; Dobre, M.; Negrea, L.; Padiyar, A.; Jittirat, A.; Pradhan, N.; Dhelaria, R.; Balamuthusamy, S.; Madhrira, M.; Powell, T.; Lifland, H.; Bailey, A.; Ford Sightler, S. A.; Suthar, M. P.; Green, H.; Parikh, S.; Ayoub, I.; Almaani, S.; Contreras, G.; Fornoni, A.; Drexler, Y.; Geara, A.; Sheridan, B.; Coppock, G.; Hogan, J.; Gonzalez, C.; Bhadra, S.; Chowdhury, P.; Kyaw, K.; Tan, M.; Raakesh, L.; Mendoza, E.; Viramontes, V.; Chaudhry, A.; Carbonell, J.; Gadh, R.; Fernandez, V.; Kassem, M.; Jacob, R.; Wilder, K.; Newsome, B.; Klamm, K.; Suyumova, I.; Kooienga, L. A.; Janko, C.; Rizk, D.; Julian, B.; Caster, D.; Perez, E.; Garg, G.; Gowda, N.; Udani, S.; Mandayam, S.; Workeneh, B.; Assefi, A.; Greco, B.; Germain, M.; Patel, J.; Quinn, S.; Sullivan, J.; Glaze, J.; Madonia, P.; Mcmahon, K.; Giles, H.; Adler, S.; Dai, T.

doi:10.1016/S0140-6736(23)00569-X

Background: Sparsentan is a novel, non-immunosuppressive, single-molecule, dual endothelin and angiotensin receptor antagonist being examined in an ongoing phase 3 trial in adults with IgA nephropathy. We report the prespecified interim analysis of the primary proteinuria efficacy endpoint, and safety. Methods: PROTECT is an international, randomised, double-blind, active-controlled study, being conducted in 134 clinical practice sites in 18 countries. The study examines sparsentan versus irbesartan in adults (aged ≥18 years) with biopsy-proven IgA nephropathy and proteinuria of 1·0 g/day or higher despite maximised renin-angiotensin system inhibitor treatment for at least 12 weeks. Participants were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive sparsentan 400 mg once daily or irbesartan 300 mg once daily, stratified by estimated glomerular filtration rate at screening (30 to <60 mL/min per 1·73 m2 and ≥60 mL/min per 1·73 m2) and urine protein excretion at screening (≤1·75 g/day and >1·75 g/day). The primary efficacy endpoint was change from baseline to week 36 in urine protein–creatinine ratio based on a 24-h urine sample, assessed using mixed model repeated measures. Treatment-emergent adverse events (TEAEs) were safety endpoints. All endpoints were examined in all participants who received at least one dose of randomised treatment. The study is ongoing and is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03762850. Findings: Between Dec 20, 2018, and May 26, 2021, 404 participants were randomly assigned to sparsentan (n=202) or irbesartan (n=202) and received treatment. At week 36, the geometric least squares mean percent change from baseline in urine protein–creatinine ratio was statistically significantly greater in the sparsentan group (–49·8%) than the irbesartan group (–15·1%), resulting in a between-group relative reduction of 41% (least squares mean ratio=0·59; 95% CI 0·51–0·69; p<0·0001). TEAEs with sparsentan were similar to irbesartan. There were no cases of severe oedema, heart failure, hepatotoxicity, or oedema-related discontinuations. Bodyweight changes from baseline were not different between the sparsentan and irbesartan groups. Interpretation: Once-daily treatment with sparsentan produced meaningful reduction in proteinuria compared with irbesartan in adults with IgA nephropathy. Safety of sparsentan was similar to irbesartan. Future analyses after completion of the 2-year double-blind period will show whether these beneficial effects translate into a long-term nephroprotective potential of sparsentan. Funding: Travere Therapeutics.

Sparsentan in patients with IgA nephropathy: a prespecified interim analysis from a randomised, double-blind, active-controlled clinical trial / Heerspink, H. J. L.; Radhakrishnan, J.; Alpers, C. E.; Barratt, J.; Bieler, S.; Diva, U.; Inrig, J.; Komers, R.; Mercer, A.; Noronha, I. L.; Rheault, M. N.; Rote, W.; Rovin, B.; Trachtman, H.; Trimarchi, H.; Wong, M. G.; Perkovic, V.; Alarmartine, E.; Chae, D. W.; Del Vecchio, L.; Floege, J.; Hwang, S. -J.; Jelakovic, B.; Maes, B.; Malecki, R.; Miglinas, M.; Nolasco, F. E. B.; Praga, M.; Rabindranath, K.; Rosenberg, M.; Tang, S. C. W.; Tesar, V.; Bose, B.; Gangadharan, M.; Mcdonald, S.; Peh, C.; Jahan, S.; Yeap, C.; Clayton, P.; Irish, G.; Thyagarajan, N.; Hollett, P.; Krishnasamy, R.; Carroll, R.; Jesudason, S.; Crail, S.; Coates, T.; Waugh, J.; Noble, E.; Mahadevan, K.; Campbell, V.; Salehi, T.; Lim, W.; Boudville, N.; Chakera, A.; Chan, D.; Krishnan, A.; Eqbal, Y.; Gillies, A.; Vilayur, E.; Maung Myint, T. M.; Gray, N.; Cheetham, M.; Pollock, C.; Cooper, B.; Mather, A.; Roxburgh, S.; Shen, Y.; Stangenberg, S.; Siriwardana, A.; O'Lone, E.; Wan, S.; Neuen, B.; Tsun Kit Ha, J.; Kim, D.; Heath, L.; Jain, A.; Phua, E.; Li, Y.; Gallagher, M.; Jardine, M.; Ritchie, A.; Razavian, M.; Foote, C.; Wyndham, R.; Sen, S.; Endre, Z.; Erlich, J.; Fernando, M.; Yong, K.; Luxton, G.; Kotwal, S.; Roger, S.; Wijeratne, V.; Packham, D.; Fraser, I.; Vandewiele, B.; Laute, M.; Lemahieu, W.; Jamar, S.; Ombelet, S.; Meeus, G.; Decupere, M.; Schockaert, O.; Doubel, P.; Viaene, L.; Radermacher, L.; Masset, C.; Moonen, M.; Firre, E.; Milicevic, M.; Warling, X.; Vanacker, A.; Malfait, T.; Durlen, I.; Horvatic, I.; Savuk, A.; Gellineo, L.; Karanovic, S.; Dika, Z.; Plavljanic, D.; Mikacic, I.; Trajbar Kentric, D.; Barisic, D.; Stankovic, M.; Majstorovic Barac, K.; Kruljac, I.; Pavlovic, D.; Drinkovic, M.; Prkacin, I.; Barbic, J.; Sitas, Z.; Vujcic, D.; Rychlik, I.; Benesova, A.; Drinovska, K.; Kratka, K.; Maixnerova, D.; Ilmoja, M.; Unt, K.; Lilienthal, K.; Auerbach, A.; Leis, L.; Piel, J.; Adoberg, A.; Kolvald, K.; Veermae, K.; Telling, K.; Seppet, E.; Uhlinova, J.; Zaoui, P.; Carron, P. -L.; Masson, I.; Dinic, M.; Thibaudin, D.; Broyet, C.; Maillard, N.; Mohey, H.; Mariat, C.; Claisse, G.; Alamartine, E.; Dussol, B.; Burtey, S.; Chiche-Jourde, N.; Serre, J. -E.; Jeantet, G.; Chenine, L.; Blanchard, A.; Roueff, S.; Thervet, E.; Fouassier, D.; Buffet, A.; Livrozet, M.; Gaisset, R.; Karras, A.; Heng, A. -E.; Garrouste, C.; Philipponnet, C.; Nicolo, C.; Atenza, A.; Lanaret, C.; Greze, C.; Mayet, V.; Dumond, C.; Delmas, Y.; Combe, C.; Rigothier, C.; Burguet, L.; Labat, A.; Mucha, S.; de Precigout, V.; Weinreich, T.; Reichel, H.; Draganova, D.; Wolf, L.; Hohenstein, B.; Heinrichs, S.; Kulka, S.; Sat, S.; Weiland, L.; Krueger, T.; Wolf, G.; Kettner, C.; Schlosser, M.; Herfurth, J. K.; Koch, A.; Busch, M.; Werth, S. C.; Nitschke, M.; Cakiroglu, F.; Sarnow, F.; Schulz, L.; Weiner, S.; Wirtz, N.; Koester, E.; Moeller, M.; Stamellou, E.; Sanden, S.; Schmidt-Guertler, H.; Bernhardt, W.; Patecki, M.; Schlieper, G.; Schulte, K.; Girardet, A.; Kunzendorf, U.; Kwan, L. P. Y.; Mok, M. M. Y.; Chan, G. C. W.; Ma, M.; Lie, D. N. W.; Chan, A. T. P.; Szeto, C. C.; Ng, K. C. J.; Cheung, S. F.; Yue, T. T. A.; Fung, K. S. S.; Tang, H.; Yim, K. F.; Law, W. P.; Wong, Y. H.; Lam, C. K. D.; Wong, S. H. S.; Marcantoni, C.; Aliotta, R.; Deodato, F.; Patella, G.; Comi, N.; Vita, C.; Carullo, N.; Bolignano, D.; Musolino, M.; Trillini, M.; Perico, N.; Remuzzi, G.; Daina, E.; Biancone, L.; Colla, L.; Burdese, M.; Cogno, C.; Boaglio, E.; Abbasciano, I.; Zizzi, C. F.; Randone, P.; Napodano, P.; Ricchiuto, A.; Cassia, M.; Accarino, S.; Cozzolino, M.; Baccaro, R.; Costanzi, S.; Di Maio, F.; Arena, M.; Urciuolo, F.; Vigano, S.; Cavalli, A.; Limardo, M.; Bordoli, M.; Ponti, S.; Longhi, S.; Solazzo, A.; Giaroni, F.; Donati, G.; Torreggiani, M.; Catucci, D.; Colucci, M.; Esposito, V.; Esposito, C.; Gesualdo, L.; Capaccio, F.; Diletta Stea, E.; Sivo, C.; Annese, F.; Papadia, F.; Messa, P.; Belingheri, M.; Passerini, P.; Malvica, S.; Vickiene, A.; Zakauskiene, U.; Asakiene, E.; Bumblyte', I. A.; Stankuviene, A.; Santockiene, L.; Hayat, A.; Williams, A.; Sizeland, P.; Tan, E.; Waters, G.; Chan, L. W.; Henderson, A.; Turnbull, A.; Mcnally, A.; Reynolds, A.; Pilmore, H.; Dittmer, I.; Manley, P.; Stallworthy, E.; Goh, T.; Semple, D.; Collins, M.; Curry, E.; Ahmed, J.; Nguyen, T.; Winiarska, A.; Zbrzezniak, J.; Stompor, T.; Krajewska, M.; Augustyniak-Bartosik, H.; Zielinska, D.; Jander, A.; Stanczyk, M.; Tkaczyk, M.; Miarka, P.; Aksamit, D.; Jaskowski, P.; Sulowicz, W.; Cieniawski, D.; Gontarek-Kacprzak, J.; Felicjanczuk, E.; Kwella, N.; Kwella, B.; Satora, E.; Fernandes, J. C.; Gomes, A. M.; Reis, M.; Lopes, D.; Almeida, C.; Sa, H.; Figueiredo, A. C.; Pardinhas, C.; Almeida, E.; Raimundo, M.; Cortesao Costa, A.; Falcao Goncalves, L. P.; Fernandes, S.; Silva, S.; Teixeira, C.; Fernandes, A.; Nolasco, F.; Alves, P.; Gois, M.; Fonseca, N.; Messias, A.; Menezes, M.; Cardoso, F.; Sousa, H.; Marques, J.; Barata, R.; Lopes, J. A.; Jorge, S.; Gameiro, J.; de Almeida Agapito Fonseca, J. N.; Goncalves, S.; Farinha, A.; Valerio Santos, P.; Natario, A.; de Jesus Barreto, J. C.; Abrantes, C.; Quadrado Soares, E. S.; Soares Felgueiras, J. D. S.; Cunha, L.; Parreira, L.; Furtado, T.; Vaz, A.; Oh, K. -H.; Lee, H.; Joong Kim, S.; Jeong, J. C.; Hoon Kim, Y.; Kim, Y.; Park, H. C.; Choi, H. Y.; Wook Kim, H.; Lee, M. H.; Yoon, S.; Lee, K. -B.; Hyun, Y.; Yoo, T. -H.; Han, S. H.; Park, J. T.; Kim, S.; Song, Y. R.; Kim, J. -K.; Lee, H. -S.; Joo, N.; Lee, J.; Ryoun Jang, H.; Jeon, J.; Chung, W.; Lee, H.; Chang, J. H.; Chun, K. Y.; Jung, J. Y.; Ro, H.; Kim, A.; Jo, S. -K.; Yang, J.; Kim, M. -G.; Oh, S.; Martinez Villanueva, C.; Gimeno, A. V.; Andres Useche Bonilla, G.; Tamarit, E.; Galan Serrano, A.; Verde Moreno, E.; Fernandez, J. L.; Goicoechea Diezhandino, M. A.; Verdalles Guzman, U.; de Jose, A. P.; Ortiz Arduan, A.; Perez Gomez, M. V.; Martin Cleary, C.; Prado, R. F.; Goma, E.; Ballarin, J.; Encarnacion, M. D.; Da Silva Santos, I.; Marco Rusinol, H.; Furlano, M.; Arias, C.; Barrios, C.; Garcia, E. R.; Sierra Ochoa, A.; Vizcaino Castillo, B.; Pantoja Perez, J.; Gonzalez Moya, M.; Sargsyan, M.; Calatayud Aristoy, E.; Bernabeu, A. A.; Perez Lluna, L.; Malek Marin, T.; Antonia Munar Vila, M.; Bobadilla Rico, I. M.; Allende Burgos, N.; Gutierrez Martinez, E.; Gutierrez Solis, E.; Sevillano, A.; Merida Herrero, E.; Miquel Blasco Pelicano, J.; Rodas Marin, L. M.; Quintana, L. F.; Antonieta Azancot Rivero, M.; Ramos Terrades, N.; Garcia Carro, C.; Agraz Pamplona, I.; Salgueira Lazo, M.; de la Prada Alvarez, F.; Alonso Garcia, F.; Adrian Aguilera Morales, W.; Virxinia Pol Heres, S.; Forcen, A.; Parra Moncasi, E.; Medrano Villarroya, C.; Soria Villen, A.; Gracia Garcia, O.; Velo Plaza, M.; Sanchez de la Nieta, M. D.; Calvo Arevalo, M.; Moreno, A.; Cigarran Guldris, S.; de Vicente, M. P.; Munar Vila, M. A.; Hsu, B. -G.; Wang, C. -H.; Chen, C. -H.; Yu, T. -M.; Wu, M. -J.; Tsai, S. -F.; Hsu, C. -T.; Chiu, H. -F.; Chou, K. -J.; Fang, H. -C.; Lee, P. -T.; Chen, H. -Y.; Chen, C. -L.; Huang, C. -W.; Ou, S. -H.; Ho, T. -Y.; Hsu, C. -Y.; Chang, M. -S.; Chiu, Y. -L.; Peng, Y. -S.; Shu, K. -H.; Pan, S. -Y.; Hsu, S. -P.; Yang, J. -Y.; Pai, M. -F.; Tseng, P. -Y.; Wu, H. -Y.; Tsai, W. -C.; Tung, K. -T.; Chen, H. -Y.; Chen, H. -C.; Kuo, M. -C.; Hwang, D. -Y.; Chiu, Y. -W.; Hung, C. -C.; Kuo, H. -T.; Tsai, J. -C.; Mccafferty, K.; Forbes, S.; Dasgupta, I.; Thomas, M.; Mahdi, A.; Ajayi, B.; Chowdhury, P.; Kasimatis, T.; Moutzouris, D.; Dudreuilh, C.; Pruthi, R.; Mansfield, N.; Doctor, G.; Shah, S.; Kon, S.; Smith, P.; Hamilton, P.; Kanigicherla, D.; Ibrahim Ragy, O. S.; Alchi, B.; Flossmann, O.; Ghalli, F.; Lawman, S.; Sinha, S.; Chrysochou, C.; Chukwu, C.; Maire De Bhailis, A.; Al Chalabi, S.; Hudson, A.; Gopu, A.; Wickens, O.; Storrar, J.; Wahba, M.; Lorde, N.; Rony, M.; Griffin, S.; Latif, F.; Ali, M.; Dasilva, L.; Ayling-Smith, J.; Mahdi, E.; Willcocks, L.; Jones, R.; Cheung, C. K.; Selvaskandan, H.; Pugh, D.; Sayer, M.; Dhaun, N.; Chapman, F.; Mark, P.; Geddes, C.; Mcquarrie, E.; Patel, R.; Solomon, L.; Ponnusamy, A.; Morris, A.; Okoh, P.; Floyd, L.; Dhaygude, A.; Leung, J.; Goldsmith, C.; Pandya, B.; Tez, D.; Mikhail, A.; Brown, K.; Bucknall, T.; Lambie, M.; Comunale, R.; Brandon, D.; Martinez, S.; Hall, A.; Henderson, A.; Fearday, A.; Douthit, N.; Snow, B.; Silva, A.; Sly, C.; Keller, C.; Davidson, R.; Meng, J.; Haws, R.; Kattamanchi, S.; Mojarrab, J.; Pillai, U.; Lafayette, R.; O'Shaughnessy, M.; Kamal, F.; Mehta, K.; Baker, B.; Ruiz, M.; Jyothinagaram, P.; Peri, U.; Paxton, W.; Tumlin, J.; Mcgreal, K.; Mccarthy, E.; Kimber, C.; Gautam, A.; Khalil, K.; Nguyen, V.; Minasian, R.; Arfaania, D.; Daneshvari, S.; Zakari, M.; Patrikyan, A.; Afsari, R.; Ayvazyan, C.; Fakih, F.; Lagatta, M.; Rodriguez, A.; Avella, J. E. M.; Patak, R.; Kadakia, J.; Appel, G.; Ahn, W.; Nelson, B.; Medina, A.; Ahmad, S.; Peleg, Y.; Clement, N.; Chiu, I.; Hendren, E.; Bomback, A.; Canetta, P.; Spinowitz, B.; Charytan, C.; Parikh, N.; Kuo, S.; Raichoudhury, R.; Dobre, M.; Negrea, L.; Padiyar, A.; Jittirat, A.; Pradhan, N.; Dhelaria, R.; Balamuthusamy, S.; Madhrira, M.; Powell, T.; Lifland, H.; Bailey, A.; Ford Sightler, S. A.; Suthar, M. P.; Green, H.; Parikh, S.; Ayoub, I.; Almaani, S.; Contreras, G.; Fornoni, A.; Drexler, Y.; Geara, A.; Sheridan, B.; Coppock, G.; Hogan, J.; Gonzalez, C.; Bhadra, S.; Chowdhury, P.; Kyaw, K.; Tan, M.; Raakesh, L.; Mendoza, E.; Viramontes, V.; Chaudhry, A.; Carbonell, J.; Gadh, R.; Fernandez, V.; Kassem, M.; Jacob, R.; Wilder, K.; Newsome, B.; Klamm, K.; Suyumova, I.; Kooienga, L. A.; Janko, C.; Rizk, D.; Julian, B.; Caster, D.; Perez, E.; Garg, G.; Gowda, N.; Udani, S.; Mandayam, S.; Workeneh, B.; Assefi, A.; Greco, B.; Germain, M.; Patel, J.; Quinn, S.; Sullivan, J.; Glaze, J.; Madonia, P.; Mcmahon, K.; Giles, H.; Adler, S.; Dai, T.. - In: THE LANCET. - ISSN 0140-6736. - 401:10388(2023), pp. 1584-1594. [10.1016/S0140-6736(23)00569-X]