IDENTIFICAZIONE DI PARAMETRI PET/CT VOLUMETRICI E DI RADIOMICA PREDITTORI DI RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA E DI PROGNOSI IN PAZIENTI CON LINFOMA

FDG PET/CT has a pivotal role in the management of lymphoma patients, from the staging to the therapy response. Recently, new FDG PET/CT parameters as total metabolic tumor volume (TMTV), a surrogate of tumor burden and the largest distance between two lesions (Dmax), a radiomic feature reflecting the spread of the disease, have been introduced as prognostic factors in diffuse large B cell lymphoma. The aim of this thesis was to evaluate the prognostic role of TMTV and Dmax extracted from baseline PET/CT in two different types of lymphoma: A) Hodgkin Lymphoma (HL) and B) Follicular Lymphoma (FL). A) We evaluated the prognostic role of Dmax in a retrospective cohort of HL patients. We also explored the molecular bases underlying Dmax through a gene expression analysis of diagnostic biopsies. Dmax was deduced from the three-dimensional coordinates of the TMTV and its effect on progression free survival (PFS) was evaluated. Gene expression profiles were correlated with Dmax and analyzed using CIBERSORTx algorithm to perform deconvolution. The study was conducted on 155 eligible cHL patients. Using its median value of 20 cm, Dmax was the only variable independently associated with PFS (HR= 2.70, 95% CI 1.1–6.63, pValue= 0.03) in multivariate analysis of PFS for all patients and for those with early complete metabolic response (iPET-). Among patients with iPET- low Dmax was associated with a 4-year PFS of 90 % (95% CI 82.0-98.9) significantly better compared to high Dmax (4-year PFS 72.4%, 95% CI 61.9-84.6). From the analysis of gene expression profiles differences in Dmax were mostly associated with variations in the expression of microenvironmental components. B) We studied the prognostic value of TMTV and Dmax in a large prospective cohort of treatment-naïve FL patients from the FOLL12 trial (NCT02063685). Dmax was normalized according to body surface area (SDmax). Univariate and multivariate analyses were performed using Cox proportional hazard model. Main study endpoint was Progression Free Survival. From the FOLL12 trial, 692 patients were included. The optimal cutoff identified for the survival analysis were 200 ml for TMTV and 0.4 m-1 for SDmax. In univariate analysis, 5-year PFS was significantly lower for patients with high TMTV (60% vs 70%; HR=1.87 [95%CI: 1.41-2.49], p<0.001) and SDmax>0.4 m-1 ( 56% vs 69%; HR=1.67 [95%CI: 1.24-2.25], p=0.001). TMTV and SDmax remained significant prognosticators when adjusted by randomized arm, FLIPI-2, and immunochemotherapy with HR respectively of 1.48 (95%CI: 1.09-2-01) and 1.42 (95%CI: 1.05-1.92). Combining SDmax with TMTV we were able to show a role of SDmax in the identification of patients at different risk of progression among high TMTV cases: patients with TMTV>200ml and SDmax<0.4m-1 had a HR of 1.59 (95% CI: 1.16-2.17) vs 2.53 (95%CI: 1.73-3.61) for TMTV>200 and SDmax>0.4m-1. In multivariate analysis, high TMTV (p=0.043) and high SDmax (p=0.031) retained independent prognostic value for predicting PFS. In summary, pre-treatment TMTV and SDmax, reflecting tumor burden and its spread, are predictors of PFS and could improve a risk guided therapeutic strategy in patients with HL and FL.

La PET/CT con FDG ha un ruolo fondamentale nella gestione dei pazienti affetti da linfoma, dalla stadiazione alla risposta terapeutica. Recentemente, nuovi parametri FDG PET/CT come il volume metabolico totale del tumore (TMTV), un surrogato del carico tumorale e la distanza maggiore tra due lesioni (Dmax), una misura radiomica che riflette la diffusione della malattia, sono stati introdotti come fattori prognostici nel linfoma diffuso a grandi cellule B. Lo scopo di questa tesi era di valutare il ruolo prognostico di TMTV e Dmax ottenuti dalla PET/CT basale in due diversi tipi di linfoma: A) linfoma di Hodgkin (HL) e B) linfoma Follicolare (FL). A) Abbiamo valutato il ruolo prognostico di Dmax in una coorte retrospettiva di pazienti con HL. Abbiamo anche esplorato le basi molecolari alla base di Dmax attraverso un'analisi dell'espressione genica dalle biopsie diagnostiche. Dmax è stato dedotto dalle coordinate tridimensionali del TMTV ed è stato valutato il suo effetto sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS). I profili di espressione genica sono stati correlati con Dmax e analizzati utilizzando l'algoritmo CIBERSORTx per eseguire la deconvoluzione. Lo studio è stato condotto su 155 pazienti eleggibili con cHL. Utilizzando il suo valore mediano di 20 cm, Dmax era l'unica variabile associata indipendentemente alla PFS (HR= 2,70, IC 95% 1,1–6,63, pValue= 0,03) sia per tutti i pazienti, sia del sottogruppo con risposta metabolica precoce completa (iPET-). Tra i pazienti con iPET-, Dmax basso era associato a una PFS a 4 anni del 90% (IC 95% 82,0-98,9), significativamente migliore rispetto al gruppo con Dmax alto (PFS a 4 anni 72,4%, IC 95% 61,9-84,6). Dall'analisi dei profili di espressione genica, le differenze di Dmax erano per lo più associate a variazioni nell'espressione di componenti microambientali. B) Abbiamo studiato il valore prognostico di TMTV e Dmax in un'ampia coorte prospettica di pazienti FL naïve al trattamento arruolati nello studio FOLL12 (NCT02063685). Dmax è stato normalizzato in base alla superficie corporea (SDmax). L'endpoint principale dello studio era la sopravvivenza libera da progressione. Dallo studio FOLL12, sono stati inclusi 692 pazienti. Il cutoff ottimale identificato per l'analisi di sopravvivenza era 200 ml per TMTV e 0,4 m-1 per SDmax. Nell'analisi univariata, la PFS a 5 anni era significativamente più bassa per i pazienti con TMTV alto (60% vs 70%; HR=1,87 [IC 95%: 1,41-2,49], p<0,001) e SDmax>0,4 m-1 (56% vs 69%; HR=1,67 [IC 95%: 1,24-2,25], p=0,001). TMTV e SDmax hanno mantenuto il ruolo prognostico quando aggiustati per braccio di randomizzazione, FLIPI-2 e immunochemioterapia con HR rispettivamente di 1,48 (IC 95%: 1,09-2-01) e 1,42 (IC 95%: 1,05-1,92). Combinando SDmax con TMTV siamo stati in grado di mostrare un ruolo di SDmax nell'identificazione di pazienti a diverso rischio di progressione tra i casi di TMTV elevati: i pazienti con TMTV>200ml e SDmax<0.4m-1 avevano un HR di 1.59 (IC 95%: 1,16-2,17) vs 2,53 (IC 95%: 1,73-3,61) per TMTV>200 e SDmax>0,4m-1. Nell'analisi multivariata, un TMTV elevato (p=0,043) e un SDmax elevato (p=0,031) hanno mantenuto un valore prognostico indipendente in termini di PFS. In sintesi, TMTV e SDmax alla stadiazione, che riflettono il carico tumorale e la sua diffusione, sono predittori di PFS e potrebbero guidare un approccio terapeutico basato sul rischio nei pazienti con HL e FL.