Morfometria cerebrale nell’epilessia del lobo temporale: modelli di atrofia e connettività corticale e sottocorticale

Temporal Lobe Epilepsy (TLE) is the most common form of focal epilepsy. It is recognized as a network disease, involving subcortical volume loss, cortical atrophy, and loss of white matter integrity. When the seizure focus involved the medial temporal lobe structures, is named medial temporal lobe epilepsy (MTLE). The commonest MTLE is characterized by a hippocampal volume loss called hippocampal sclerosis (HS). Electroencephalography (EEG) is certainly the most widely used tool for diagnosing epilepsy. However, neuroimaging methodologies are also essential for detecting structural, functional, or metabolic abnormalities. This thesis’ aims are to explore different structural abnormalities patterns underlying TLE, particularly regarding different etiologies. The methodology applied herein reflects the measurements of many anatomical features of the brain, like gray matter cortical thickness, cortical and subcortical volumes, and white matter connectivity using as inputs the T1-weighted tridimensional sequences (for the grey and white matter segmentation and volumetric measurements) and diffusion-weighted sequences for instead the evaluation of the white matter connectivity and microstructural alterations. The first part of this thesis has focused on exploring the subcortical structures involved in TLE. Particularly, our studies highlighted the role of the amygdala and its nuclei in different types of TLE. Recently, an increase in amygdala volumes (i.e., amygdala enlargement) has been proposed as a morphological biomarker of a subtype of TLE patients without MRI abnormalities. However, previous studies treated the amygdala as a single entity, while instead it is composed by different nuclei, each with a particular function and connection. Hence, a first study was conducted on a well-selected TLE population with hippocampal sclerosis and non-lesional TLE, our purpose was to explore the different behavior of amygdala substructures, and map specific amygdalae nuclei participation in patients with or without structural lesions detected by the MRI scans. To our knowledge, this was the first study on amygdalae substructures in a TLE population. Subsequently to these results, our interest in the role of the amygdala in TLE was extended to those patients with symptomatic Ictal Central Apnea (ICA). ICAs have been recently considered a potential localizing sign in TLE and we hypnotized a possible amygdala involvement in the epileptogenic network. The second part of the dissertation concern a study conducted in collaboration with Dr. McDonald’s lab at the University of California, San Diego (UCSD). In this study, we seek to determine the biological processes underlying cortical gray and white matter injury in a large and heterogeneous TLE population. There is evidence that cortical atrophy and white matter injury follow different spatial patterns in TLE, thus, we aimed to determine if cortical gray and white matter damage could be correlated and if their associations could be mediated by disease-related variables, like chronicity. In summary, this thesis aims to determine the brain morphometry involved in TLE and its clinical implication. Particularly, most of our research had been focused on the different etiologies that characterized TLE and the potential clinical yields of the structural changes across different disease classifications.

L’epilessia del lobo temporale (TLE) è la forma più comune tra le epilessie focali. È riconosciuta come una malattia di network, che determina perdita di volume sottocorticale, atrofia corticale e degenerazione della materia bianca. Quando le crisi interessano le strutture che compongono il lobo temporale mesiale parliamo di epilessia del lobo temporale mesiale (MTLE). La forma più comune di MTLE è la sclerosi ippocampale, caratterizzata da un’atrofia delle strutture dell’ippocampo. Sebbene l’elettroencefalografia (EEG) sia lo strumento più utilizzato per fare diagnosi di epilessia, le metodologie di neuroimaging si sono rivelate essenziali per rilevare anomalie strutturali, funzionali e metaboliche associate alla malattia. L'obiettivo di questa tesi è esplorare i diversi modelli strutturali alla base della TLE, con particolare riguardo alle diverse eziologie. La metodologia applicata concerne la misurazione di numerose caratteristiche cerebrali, come lo spessore corticale della materia grigia, i volumi corticali e sottocorticali e la connettività della materia bianca, utilizzando come input le sequenze 3D-T1 (per la segmentazione della materia grigia e bianca, e per la volumetria), e le sequenze DTI per la valutazione della connettività della materia bianca e delle sue alterazioni microstrutturali. La prima parte di questa tesi si è concentrata sull'esplorazione delle strutture sottocorticali coinvolte nella TLE. In particolare, i nostri studi hanno evidenziato il ruolo dell'amigdala e dei suoi nuclei in diversi tipi di TLE. Recentemente, un aumento del volume dell'amigdala è stato proposto come biomarcatore morfologico di un sottotipo di pazienti con TLE senza anomalie alla risonanza magnetica. Tuttavia, gli studi precedenti hanno trattato l'amigdala come un'unica entità sebbene questa struttura sia composta da diversi nuclei, ciascuno con particolari caratteristiche funzionali. Per questo motivo, è stato condotto un primo studio su una popolazione ben selezionata di pazienti TLE con sclerosi dell'ippocampo e con risonanza magnetica negativa. L'obiettivo è stato quello di esplorare il diverso comportamento delle sottostrutture dell'amigdala e di mappare la partecipazione di nuclei amigdaloidei in pazienti con o senza lesioni strutturali rilevate dalla risonanza magnetica. A nostra conoscenza, questo è il primo studio sulle sottostrutture dell'amigdala in una popolazione con TLE. In seguito a questi risultati, il nostro interesse sul ruolo dell'amigdala nella TLE è stato esteso ai pazienti con una sintomatologia di Apnea Centrale Ictale (ICA). Recentemente, le manifestazioni ICA sono state considerate come un potenziale indice localizzatorio della TLE, in questo studio abbiamo dunque ipotizzato un possibile coinvolgimento dell'amigdala nella rete epilettogena. La seconda parte della tesi riguarda uno studio condotto in collaborazione con il laboratorio della Dott.ssa McDonald presso l'Università della California, San Diego (UCSD). In questo studio, abbiamo cercato di determinare i processi biologici che sottendono le lesioni della materia grigia e bianca corticale in una popolazione TLE ampia ed eterogenea. Esistono prove che l'atrofia corticale e le lesioni della materia bianca seguano modelli spaziali differenti nella TLE; pertanto, abbiamo cercato di determinare se il danno alle materie grigia e bianca corticale possa essere correlato e se la loro associazione possa essere mediata da variabili associate alla malattia, come ad esempio la cronicità. In sintesi, questa tesi mira a determinare la morfometria cerebrale che sta alla base della TLE e la sua implicazione clinica. In particolare, la maggior parte delle nostre ricerche si è concentrata sulle diverse eziologie che caratterizzano la TLE e sul potenziale impatto clinico di tali alterazioni strutturali nelle diverse classificazioni della malattia.