I recettori 5-HT7 regolano l'equilibrio eccitatorio-inibitorio nel circolo dorsale del midollo spinale di topo

Serotonergic receptors of the 5-HT7 type (5-HT7Rs) are widely expressed in the central nervous system (CNS), where they modulate several functions, such as pain. Behavioral experiments in vivo have shown both anti- and pro-nociceptive actions of 5-HT7Rs, although an analgesic effect seems to be prevalent. In the spinal cord dorsal horn, the mechanisms involved in 5-HT7R-mediated synaptic modulation are still poorly understood, especially those regarding the control of synaptic inhibition. The present study investigated the modulation exerted by 5-HT7Rs on dorsal horn excitatory and inhibitory synaptic circuits, by performing patch-clamp recordings from lamina II neurons in mouse spinal cord slices. Our results show that applying the selective 5-HT7 agonist LP-211 facilitates glutamatergic release by enhancing the frequency of spontaneous postsynaptic currents (sEPSCs) and increasing the peak amplitude of excitatory postsynaptic currents (EPSCs) evoked by dorsal root stimulation. The effects on sEPSCs were still observed in the presence of the 5-HT1A antagonist WAY-100635, while the 5-HT7 antagonist SB-269970 blocked them. LP-211 was also able to increase the release of gamma-aminobutyric acid (GABA) and glycine, as shown by the increase of spontaneous inhibitory currents (sIPSC) frequency and evoked inhibitory postsynaptic currents (IPSC) amplitude. LP-211 was proved to be more effective in potentiating synaptic inhibition as compared to excitation: consistently, 5-HT7R activation significantly enhanced the excitability of tonic firing neurons, mainly corresponding to inhibitory interneurons. Our data bring new insights into the mechanisms of synaptic modulation mediated by 5-HT7Rs in the dorsal horn. Stronger impact on synaptic inhibition supports the hypothesis that these receptors may play an anti-nociceptive role in the spinal cord of naïve animals.

I recettori serotoninergici del tipo 5-HT7 (5-HT7Rs) sono ampiamente espressi nel sistema nervoso centrale (SNC), dove modulano diverse funzioni, come il dolore. Esperimenti comportamentali in vivo hanno mostrato azioni sia anti- e pro-nocicettive dei 5-HT7R, sebbene sembri prevalere un effetto analgesico. Nel corno dorsale del midollo spinale, i meccanismi coinvolti nella modulazione sinaptica mediata da 5-HT7R sono ancora poco conosciuti, in particolare quelli riguardanti il ​​controllo dell'inibizione sinaptica. Il presente studio ha studiato la modulazione esercitata dai 5-HT7R sui circuiti sinaptici inibitori e eccitatori del corno dorsale, eseguendo registrazioni patch-clamp da neuroni di lamina II in fette di midollo spinale di topo. I nostri risultati mostrano che l'applicazione dell'agonista 5-HT7 selettivo LP-211 facilita il rilascio glutamatergico migliorando la frequenza delle correnti postsinaptiche spontanee (sEPSC) e aumentando l'ampiezza di picco delle correnti postsinaptiche eccitatorie (EPSC) evocate dalla stimolazione della radice dorsale. Gli effetti sulle sEPSC sono stati ancora osservati in presenza dell'antagonista 5-HT1A WAY-100635, mentre l'antagonista 5-HT7 SB-269970 li ha bloccati. LP-211 è stato anche in grado di aumentare il rilascio di acido gamma-aminobutirrico (GABA) e glicina, come dimostrato dall'aumento della frequenza delle correnti inibitorie spontanee (sIPSC) e dall'ampiezza delle correnti postsinaptiche inibitorie evocate (IPSC). LP-211 si è dimostrato più efficace nel potenziare l'inibizione sinaptica rispetto all'eccitazione: costantemente, l'attivazione di 5-HT7R ha migliorato significativamente l'eccitabilità dei neuroni tonici, corrispondenti principalmente agli interneuroni inibitori. I nostri dati portano nuove intuizioni sui meccanismi di modulazione sinaptica mediata da 5-HT7R nel corno dorsale. Un maggiore impatto sull'inibizione sinaptica supporta l'ipotesi che questi recettori possano svolgere un ruolo anti-nocicettivo nel midollo spinale di animali naïve.