Associazione di chemioterapia e terapia genica in pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato non resecabile: verso le applicazioni cliniche

Locally advanced pancreatic cancer (LAPC) represents a future challenge with an increasing incidence. Actually despite important efforts in developing pioneering targeted therapies, PC has today the highest mortality rate of all major cancers. Chemotherapy alone or chemo-radiotherapy aim to control locally advanced pancreatic cancer (LAPC) but fail in major cytoreduction to reach a R0 surgery. In preclinical studies the co-administration of Gemcitabine(GEM) and Nab-paclitaxel (Nab-PTX) increased the intra-tumoral concentrations of both drugs inducing stromal damage. In our pre-clinical experience we reported both in vitro and in vivo model the anti-cancer effect of RR001: an anti-neoplastic gene-therapy strategy based on human adipose mesenchymal stromal/stem cells engineered to secrete proapoptotic soluble (s)-TRAIL protein. To enhance the rational of treating PC with RR001, 58 specimens were collected from pancreatic cancer patients (primary tumor or liver metastases) highlighting the histological positivity of TRAIL functional receptors in 100% of the specimens. Afterwards we have focused on overcoming gemcitabine and TRAIL resistance, confirming both in vitro and in a vivo-like PC model the synergistic anti-cancer activity of the trio-combination of GEM + Nab-PTX + RR001. This combination induces PC death associated with stroma damage: pre-treatment with gemcitabine and nab-paclitaxel overcame TRAIL resistance. With these assumptions we have designed a phase I/IIa trial in LAPC aim to determine the safety, feasibility and dose finding of intra-tumoral injection of the RR001 administered by ultrasound (US) guided injections in combination with standard of care therapy based on GEM/Nab-PTX. Secondly the trial will explore the efficacy of this combination ( radiological or histological for operated patients) researching liquid and tissue predictive biomarkers: the levels of sTRAIL, tumor/stromal ratio and lymphocytes infiltration before and after RR001 in histological specimens. The trial has been approved by local ethical committee on July 2021 and will soon be ready to enroll.

Il carcinoma pancreatico localmente avanzato (LAPC) rappresenta una sfida futura a causa della crescente incidenza, dell’aggressività della patologia e dell’assenza di trattamenti target innovativi che lo classificano attualmente come la neoplasia con il più alto tasso di mortalità tra i tumori prevalenti. La sola chemioterapia o il trattamento di associazione chemio-radioterapico hanno come principale endpoint il controllo locale e sistemico di malattia ma raramente ottengono una citoriduzione maggiore tale da consentire di raggiungere un intervento chirurgico radicale con margine di resezione negativo (R0). Studi preclinici condotti in vivo su modelli murini, ottenuti utilizzando sia linee cellulari che cellule primarie di carcinoma pancreatico, hanno evidenziato un aumento dell'effetto antitumorale mediato dalla gemcitabina (GEM) quando somministrata in combinazione con Nab-Paclitaxel (Nab-PTX) rispetto al trattamento in monoterapia. Tali studi hanno inoltre riportato un significativo incremento delle concentrazioni intra-tumorali sia di Nab-PTX che di GEM, quando co-somministrati provocando un danno sul compartimento stromale, determinando un calo della quota di fibroblasti associati al tumore (TAF). Nella nostra esperienza preclinica abbiamo riportato sia in vitro che in vivo l’attività anti-neoplastica di RR001: un prodotto medicinale a base di cellule umane autologhe geneticamente modificate per veicolare molecola antitumorale TRAIL solubile (sTRAIL). Per analizzare il razionale del trattamento del PC con RR001, sono stati raccolti 58 campioni da pazienti con cancro del pancreas (tumore primario o metastasi epatiche) evidenziando la positività istologica dei recettori funzionali TRAIL nel 100% dei campioni. Successivamente ci siamo concentrati sul superamento della resistenza alla gemcitabina e a TRAIL, confermando sia in vitro che in un modello in vivo su cloni cellulari resistenti a TRAIL, l'attività sinergica antitumorale della trio-combinazione di GEM + Nab-PTX + RR001. In conclusione questa combinazione induce la morte cellulare nei tessuti analizzati inducendo inoltre un significativo danno stromale: nello specifico il pre-trattamento con GEM e Nab-PTX ha superato la resistenza a TRAIL. Con questi presupposti abbiamo delineato uno studio di fase I/IIa in pazienti con LAPC con lo scopo di determinare la sicurezza, la fattibilità e la dose massima tollerabile di RR01 somministrato tramite iniezioni intratumorali eseguite su guida ecografica in combinazione con la chemioterapia standard con GEM /Nab-PTX. Saranno valutati secondariamente anche endpoint correlati all’efficacia di questa combinazione come risposta radiologica o istologica per pazienti operati e la sopravvivenza, ricercando biomarcatori predittivi di risposta liquidi e tissutali: i livelli di sTRAIL, il rapporto tumore/stromale e l'infiltrazione linfocitaria prima e dopo RR001 nei campioni istologici. La sperimentazione è stata approvata dal comitato etico locale nel luglio 2021 e sarà presto pronta per iniziare l’arruolamento.