Bisogni clinici insoddisfatti dei linfomi indolenti: come identificare i pazienti ad alto rischio e come adattare la terapia

Among indolent lymphoma, Follicular Lymphoma is the most common subtype accounting for about 20 % of non- Hodgkin lymphoma ( NHL). Second for frequency, marginal zone lymphomas (MZL) are more rare but non uncommon , representing about 10% of NHL. Usually, as prototypes of indolent diseases, they are characterized by slow growth, often do not require immediate treatment and, when treatment is needed, excellent response rates are achieved. Nevertheless most patients with indolent lymphoma relapse after initial or subsequent therapies. Nowadays the availability of active therapies and more accurate diagnostic tools contributed to a meaningful improvement in survival for these patients reducing the impact of the disease on life expectancy. Despite that fact FL and MZL are still considered incurable with a typically relapsing remitting attitude. Moreover, the clinical behavior of a small but significant portions of patients reflects the characteristics of a more aggressive disease experiencing an early progression of disease, usually within two years from diagnosis, or a transformation into an aggressive lymphoma. These patients do not share the long natural history of indolent lymphomas and are often designated as “high risk,” owing a less favorable outcomes compared with the cases of relapse beyond two years. Several prognostic factors and indexes, including baseline and post induction tools, have been studied during the last years. Beside the well-established prognostic indices, the use of molecular based predictors, the duration of remission and functional imaging with PET scan, and their combination, are gaining attention as more accurate methods to identify the a subset of high risk patients. However there are still issues to be addressed related to earlier identification of high risk patients and no data are currently available to understand how a different definition of risk could be effectively translated into a clinically useful decisional tool. The key research priority of my research PhD project is about the population of high risk indolent lymphoma patients. The aim is identify these subjects as early as possible and to define a risk adapted strategies to guide treatment choices towards a personalized approach to the patient. The study populations analyzed comprising patients enrolled in Fondazione Italiana Linfomi (FIL ) Trials FOLL05 ( 504 patients ) , FOLL12 (807) , PETRA (175) for follicular lymphoma and NF10 for MZLs (785 pts) . The entire PhD project has been conducted in three main fields: First: describe the clinical , molecular and metabolic characteristics of indolent lymphomas with the aim of validating the known prognostic features and to identify novel prognostic factors both for treatment naïve patients and for the relapsed ones Second: to investigate the possibility to integrate novel prognostic tools such as molecular response ( MRD) and metabolic response ( MR) scan and to correlate them with survival. Third : to identifiy to possibility to use available prognostic factors to define risk adapted strategies for FL. A continued effort in the frontline treatment of iNHL is early identification of high risk patients prior to starting therapy and to determine risk adapted strategies . The results of this project will provide clarification as to when and how to best use different prognostic and predictive tools in order to led the basis for next prospective trials in which this subset of patients could be address to a risk-adapted induction therapy improving the efficacy of therapy without elicting unnecessary toxicity

Tra i linfomi indolenti, il linfoma follicolare è il sottotipo più comune e rappresenta circa il 20% dei linfomi non-Hodgkin (NHL). Secondi per frequenza, i linfomi della zona marginale (MZL) sono più rari ma non infrequenti, rappresentando circa il 10% del NHL. Solitamente, come prototipi di malattie indolente, sono caratterizzati da una crescita lenta, spesso non richiedono un trattamento immediato e, quando è necessaria una terapia , si ottengono ottimi tassi di risposta. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti anche con linfoma indolente recidiva dopo terapie iniziali o successive. Oggigiorno la disponibilità di terapie attive e di strumenti diagnostici più accurati ha contribuito a un significativo miglioramento della sopravvivenza di questi pazienti riducendo l'impatto della malattia sull'aspettativa di vita. Nonostante ciò i FL e i MZL sono tuttora considerati incurabili con un atteggiamento tipicamente remittente- recidivante. Inoltre, il comportamento clinico di una piccola ma significativa porzione di pazienti riflette le caratteristiche di una malattia più aggressiva presentando una progressione precoce della malattia, entro due anni dalla diagnosi, o una trasformazione in un linfoma aggressivo. Questi pazienti non si avvantaggiano della lunga storia naturale dei linfomi indolenti e sono spesso designati come “ad alto rischio” per gli esiti meno favorevoli rispetto ai casi di recidiva oltre i due anni. Negli ultimi anni sono stati studiati diversi fattori e indici prognostici. Oltre agli indici prognostici consolidati, l'uso di predittori molecolari, la durata della remissione e l'imaging con la PET, e la loro combinazione, stanno guadagnando attenzione come metodi più accurati per identificare un sottoinsieme di pazienti ad alto rischio. Tuttavia ci sono ancora questioni da affrontare relative all'identificazione precoce dei pazienti ad alto rischio e attualmente non sono disponibili dati per comprendere come una diversa definizione di rischio possa essere efficacemente tradotta in uno strumento decisionale clinicamente utile. La chiave di ricerca del mio progetto di dottorato è la popolazione di pazienti affetti da linfoma indolente ad alto rischio. L'obiettivo è identificare questi soggetti il prima possibile e definire strategie adeguate al rischio per guidare le scelte terapeutiche nell’ambito di un approccio personalizzato sul paziente. Le popolazioni di studio analizzate comprendono i pazienti arruolati negli studi della Fondazione Italiana Linfomi (FIL) FOLL05 (504 pazienti), FOLL12 (807), PETRA (175) per linfoma follicolare e NF10 per MZL (785 pts). L'intero progetto di dottorato è stato condotto in tre campi principali: Primo: descrivere le caratteristiche cliniche, molecolari e metaboliche dei linfomi indolenti con l'obiettivo di convalidare le caratteristiche prognostiche note e identificare nuovi fattori prognostici sia per i pazienti naïve al trattamento che per quelli recidivati. Secondo: studiare la possibilità di integrare nuovi strumenti prognostici come la scansione della risposta molecolare (MRD) e della risposta metabolica (MR) e correlarli con la sopravvivenza. Terzo: identificare la possibilità di utilizzare i fattori prognostici disponibili per definire strategie adattate al rischio per FL. Uno sforzo continuo nel trattamento di prima linea dell'iNHL è l'identificazione precoce dei pazienti ad alto rischio prima di iniziare la terapia e la determinazione di strategie adattate al rischio. I risultati di questo progetto forniranno chiarimenti su quando e come utilizzare al meglio diversi strumenti prognostici e predittivi al fine di gettare le basi per i prossimi studi prospettici in cui questo sottogruppo di pazienti potrebbe essere indirizzato a una terapia di induzione adattata al rischio migliorando l'efficacia della terapia senza provocare tossicità non necessaria.