Attenzione: i dati modificati non sono ancora stati salvati. Per confermare inserimenti o cancellazioni di voci è necessario confermare con il tasto SALVA/INSERISCI in fondo alla pagina
We present the largest exome sequencing study of autism spectrum disorder (ASD) to date (n = 35,584 total samples, 11,986 with ASD). Using an enhanced analytical framework to integrate de novo and case-control rare variation, we identify 102 risk genes at a false discovery rate of 0.1 or less. Of these genes, 49 show higher frequencies of disruptive de novo variants in individuals ascertained to have severe neurodevelopmental delay, whereas 53 show higher frequencies in individuals ascertained to have ASD; comparing ASD cases with mutations in these groups reveals phenotypic differences. Expressed early in brain development, most risk genes have roles in regulation of gene expression or neuronal communication (i.e., mutations effect neurodevelopmental and neurophysiological changes), and 13 fall within loci recurrently hit by copy number variants. In cells from the human cortex, expression of risk genes is enriched in excitatory and inhibitory neuronal lineages, consistent with multiple paths to an excitatory-inhibitory imbalance underlying ASD.
Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism / Satterstrom, F. K.; Kosmicki, J. A.; Wang, J.; Breen, M. S.; De Rubeis, S.; An, J. -Y.; Peng, M.; Collins, R.; Grove, J.; Klei, L.; Stevens, C.; Reichert, J.; Mulhern, M. S.; Artomov, M.; Gerges, S.; Sheppard, B.; Xu, X.; Bhaduri, A.; Norman, U.; Brand, H.; Schwartz, G.; Nguyen, R.; Guerrero, E. E.; Dias, C.; Aleksic, B.; Anney, R.; Barbosa, M.; Bishop, S.; Brusco, A.; Bybjerg-Grauholm, J.; Carracedo, A.; Chan, M. C. Y.; Chiocchetti, A. G.; Chung, B. H. Y.; Coon, H.; Cuccaro, M. L.; Curro, A.; Dalla Bernardina, B.; Doan, R.; Domenici, E.; Dong, S.; Fallerini, C.; Fernandez-Prieto, M.; Ferrero, G. B.; Freitag, C. M.; Fromer, M.; Gargus, J. J.; Geschwind, D.; Giorgio, E.; Gonzalez-Penas, J.; Guter, S.; Halpern, D.; Hansen-Kiss, E.; He, X.; Herman, G. E.; Hertz-Picciotto, I.; Hougaard, D. M.; Hultman, C. M.; Ionita-Laza, I.; Jacob, S.; Jamison, J.; Jugessur, A.; Kaartinen, M.; Knudsen, G. P.; Kolevzon, A.; Kushima, I.; Lee, S. L.; Lehtimaki, T.; Lim, E. T.; Lintas, C.; Lipkin, W. I.; Lopergolo, D.; Lopes, F.; Ludena, Y.; Maciel, P.; Magnus, P.; Mahjani, B.; Maltman, N.; Manoach, D. S.; Meiri, G.; Menashe, I.; Miller, J.; Minshew, N.; Montenegro, E. M. S.; Moreira, D.; Morrow, E. M.; Mors, O.; Mortensen, P. B.; Mosconi, M.; Muglia, P.; Neale, B. M.; Nordentoft, M.; Ozaki, N.; Palotie, A.; Parellada, M.; Passos-Bueno, M. R.; Pericak-Vance, M.; Persico, A. M.; Pessah, I.; Puura, K.; Reichenberg, A.; Renieri, A.; Riberi, E.; Robinson, E. B.; Samocha, K. E.; Sandin, S.; Santangelo, S. L.; Schellenberg, G.; Scherer, S. W.; Schlitt, S.; Schmidt, R.; Schmitt, L.; Silva, I. M. W.; Singh, T.; Siper, P. M.; Smith, M.; Soares, G.; Stoltenberg, C.; Suren, P.; Susser, E.; Sweeney, J.; Szatmari, P.; Tang, L.; Tassone, F.; Teufel, K.; Trabetti, E.; Trelles, M. D. P.; Walsh, C. A.; Weiss, L. A.; Werge, T.; Werling, D. M.; Wigdor, E. M.; Wilkinson, E.; Willsey, A. J.; Yu, T. W.; Yu, M. H. C.; Yuen, R.; Zachi, E.; Agerbo, E.; Als, T. D.; Appadurai, V.; Baekvad-Hansen, M.; Belliveau, R.; Buil, A.; Carey, C. E.; Cerrato, F.; Chambert, K.; Churchhouse, C.; Dalsgaard, S.; Demontis, D.; Dumont, A.; Goldstein, J.; Hansen, C. S.; Hauberg, M. E.; Hollegaard, M. V.; Howrigan, D. P.; Huang, H.; Maller, J.; Martin, A. R.; Martin, J.; Mattheisen, M.; Moran, J.; Pallesen, J.; Palmer, D. S.; Pedersen, C. B.; Pedersen, M. G.; Poterba, T.; Poulsen, J. B.; Ripke, S.; Schork, A. J.; Thompson, W. K.; Turley, P.; Walters, R. K.; Betancur, C.; Cook, E. H.; Gallagher, L.; Gill, M.; Sutcliffe, J. S.; Thurm, A.; Zwick, M. E.; Borglum, A. D.; State, M. W.; Cicek, A. E.; Talkowski, M. E.; Cutler, D. J.; Devlin, B.; Sanders, S. J.; Roeder, K.; Daly, M. J.; Buxbaum, J. D.. - In: CELL. - ISSN 0092-8674. - 180:3(2020), pp. 568-584. [10.1016/j.cell.2019.12.036]
Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism
Satterstrom F. K.;Kosmicki J. A.;Wang J.;Breen M. S.;De Rubeis S.;An J. -Y.;Peng M.;Collins R.;Grove J.;Klei L.;Stevens C.;Reichert J.;Mulhern M. S.;Artomov M.;Gerges S.;Sheppard B.;Xu X.;Bhaduri A.;Norman U.;Brand H.;Schwartz G.;Nguyen R.;Guerrero E. E.;Dias C.;Aleksic B.;Anney R.;Barbosa M.;Bishop S.;Brusco A.;Bybjerg-Grauholm J.;Carracedo A.;Chan M. C. Y.;Chiocchetti A. G.;Chung B. H. Y.;Coon H.;Cuccaro M. L.;Curro A.;Dalla Bernardina B.;Doan R.;Domenici E.;Dong S.;Fallerini C.;Fernandez-Prieto M.;Ferrero G. B.;Freitag C. M.;Fromer M.;Gargus J. J.;Geschwind D.;Giorgio E.;Gonzalez-Penas J.;Guter S.;Halpern D.;Hansen-Kiss E.;He X.;Herman G. E.;Hertz-Picciotto I.;Hougaard D. M.;Hultman C. M.;Ionita-Laza I.;Jacob S.;Jamison J.;Jugessur A.;Kaartinen M.;Knudsen G. P.;Kolevzon A.;Kushima I.;Lee S. L.;Lehtimaki T.;Lim E. T.;Lintas C.;Lipkin W. I.;Lopergolo D.;Lopes F.;Ludena Y.;Maciel P.;Magnus P.;Mahjani B.;Maltman N.;Manoach D. S.;Meiri G.;Menashe I.;Miller J.;Minshew N.;Montenegro E. M. S.;Moreira D.;Morrow E. M.;Mors O.;Mortensen P. B.;Mosconi M.;Muglia P.;Neale B. M.;Nordentoft M.;Ozaki N.;Palotie A.;Parellada M.;Passos-Bueno M. R.;Pericak-Vance M.;Persico A. M.;Pessah I.;Puura K.;Reichenberg A.;Renieri A.;Riberi E.;Robinson E. B.;Samocha K. E.;Sandin S.;Santangelo S. L.;Schellenberg G.;Scherer S. W.;Schlitt S.;Schmidt R.;Schmitt L.;Silva I. M. W.;Singh T.;Siper P. M.;Smith M.;Soares G.;Stoltenberg C.;Suren P.;Susser E.;Sweeney J.;Szatmari P.;Tang L.;Tassone F.;Teufel K.;Trabetti E.;Trelles M. D. P.;Walsh C. A.;Weiss L. A.;Werge T.;Werling D. M.;Wigdor E. M.;Wilkinson E.;Willsey A. J.;Yu T. W.;Yu M. H. C.;Yuen R.;Zachi E.;Agerbo E.;Als T. D.;Appadurai V.;Baekvad-Hansen M.;Belliveau R.;Buil A.;Carey C. E.;Cerrato F.;Chambert K.;Churchhouse C.;Dalsgaard S.;Demontis D.;Dumont A.;Goldstein J.;Hansen C. S.;Hauberg M. E.;Hollegaard M. V.;Howrigan D. P.;Huang H.;Maller J.;Martin A. R.;Martin J.;Mattheisen M.;Moran J.;Pallesen J.;Palmer D. S.;Pedersen C. B.;Pedersen M. G.;Poterba T.;Poulsen J. B.;Ripke S.;Schork A. J.;Thompson W. K.;Turley P.;Walters R. K.;Betancur C.;Cook E. H.;Gallagher L.;Gill M.;Sutcliffe J. S.;Thurm A.;Zwick M. E.;Borglum A. D.;State M. W.;Cicek A. E.;Talkowski M. E.;Cutler D. J.;Devlin B.;Sanders S. J.;Roeder K.;Daly M. J.;Buxbaum J. D.
2020
Abstract
We present the largest exome sequencing study of autism spectrum disorder (ASD) to date (n = 35,584 total samples, 11,986 with ASD). Using an enhanced analytical framework to integrate de novo and case-control rare variation, we identify 102 risk genes at a false discovery rate of 0.1 or less. Of these genes, 49 show higher frequencies of disruptive de novo variants in individuals ascertained to have severe neurodevelopmental delay, whereas 53 show higher frequencies in individuals ascertained to have ASD; comparing ASD cases with mutations in these groups reveals phenotypic differences. Expressed early in brain development, most risk genes have roles in regulation of gene expression or neuronal communication (i.e., mutations effect neurodevelopmental and neurophysiological changes), and 13 fall within loci recurrently hit by copy number variants. In cells from the human cortex, expression of risk genes is enriched in excitatory and inhibitory neuronal lineages, consistent with multiple paths to an excitatory-inhibitory imbalance underlying ASD.
Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism / Satterstrom, F. K.; Kosmicki, J. A.; Wang, J.; Breen, M. S.; De Rubeis, S.; An, J. -Y.; Peng, M.; Collins, R.; Grove, J.; Klei, L.; Stevens, C.; Reichert, J.; Mulhern, M. S.; Artomov, M.; Gerges, S.; Sheppard, B.; Xu, X.; Bhaduri, A.; Norman, U.; Brand, H.; Schwartz, G.; Nguyen, R.; Guerrero, E. E.; Dias, C.; Aleksic, B.; Anney, R.; Barbosa, M.; Bishop, S.; Brusco, A.; Bybjerg-Grauholm, J.; Carracedo, A.; Chan, M. C. Y.; Chiocchetti, A. G.; Chung, B. H. Y.; Coon, H.; Cuccaro, M. L.; Curro, A.; Dalla Bernardina, B.; Doan, R.; Domenici, E.; Dong, S.; Fallerini, C.; Fernandez-Prieto, M.; Ferrero, G. B.; Freitag, C. M.; Fromer, M.; Gargus, J. J.; Geschwind, D.; Giorgio, E.; Gonzalez-Penas, J.; Guter, S.; Halpern, D.; Hansen-Kiss, E.; He, X.; Herman, G. E.; Hertz-Picciotto, I.; Hougaard, D. M.; Hultman, C. M.; Ionita-Laza, I.; Jacob, S.; Jamison, J.; Jugessur, A.; Kaartinen, M.; Knudsen, G. P.; Kolevzon, A.; Kushima, I.; Lee, S. L.; Lehtimaki, T.; Lim, E. T.; Lintas, C.; Lipkin, W. I.; Lopergolo, D.; Lopes, F.; Ludena, Y.; Maciel, P.; Magnus, P.; Mahjani, B.; Maltman, N.; Manoach, D. S.; Meiri, G.; Menashe, I.; Miller, J.; Minshew, N.; Montenegro, E. M. S.; Moreira, D.; Morrow, E. M.; Mors, O.; Mortensen, P. B.; Mosconi, M.; Muglia, P.; Neale, B. M.; Nordentoft, M.; Ozaki, N.; Palotie, A.; Parellada, M.; Passos-Bueno, M. R.; Pericak-Vance, M.; Persico, A. M.; Pessah, I.; Puura, K.; Reichenberg, A.; Renieri, A.; Riberi, E.; Robinson, E. B.; Samocha, K. E.; Sandin, S.; Santangelo, S. L.; Schellenberg, G.; Scherer, S. W.; Schlitt, S.; Schmidt, R.; Schmitt, L.; Silva, I. M. W.; Singh, T.; Siper, P. M.; Smith, M.; Soares, G.; Stoltenberg, C.; Suren, P.; Susser, E.; Sweeney, J.; Szatmari, P.; Tang, L.; Tassone, F.; Teufel, K.; Trabetti, E.; Trelles, M. D. P.; Walsh, C. A.; Weiss, L. A.; Werge, T.; Werling, D. M.; Wigdor, E. M.; Wilkinson, E.; Willsey, A. J.; Yu, T. W.; Yu, M. H. C.; Yuen, R.; Zachi, E.; Agerbo, E.; Als, T. D.; Appadurai, V.; Baekvad-Hansen, M.; Belliveau, R.; Buil, A.; Carey, C. E.; Cerrato, F.; Chambert, K.; Churchhouse, C.; Dalsgaard, S.; Demontis, D.; Dumont, A.; Goldstein, J.; Hansen, C. S.; Hauberg, M. E.; Hollegaard, M. V.; Howrigan, D. P.; Huang, H.; Maller, J.; Martin, A. R.; Martin, J.; Mattheisen, M.; Moran, J.; Pallesen, J.; Palmer, D. S.; Pedersen, C. B.; Pedersen, M. G.; Poterba, T.; Poulsen, J. B.; Ripke, S.; Schork, A. J.; Thompson, W. K.; Turley, P.; Walters, R. K.; Betancur, C.; Cook, E. H.; Gallagher, L.; Gill, M.; Sutcliffe, J. S.; Thurm, A.; Zwick, M. E.; Borglum, A. D.; State, M. W.; Cicek, A. E.; Talkowski, M. E.; Cutler, D. J.; Devlin, B.; Sanders, S. J.; Roeder, K.; Daly, M. J.; Buxbaum, J. D.. - In: CELL. - ISSN 0092-8674. - 180:3(2020), pp. 568-584. [10.1016/j.cell.2019.12.036]
Satterstrom, F. K.; Kosmicki, J. A.; Wang, J.; Breen, M. S.; De Rubeis, S.; An, J. -Y.; Peng, M.; Collins, R.; Grove, J.; Klei, L.; Stevens, C.; Reichert, J.; Mulhern, M. S.; Artomov, M.; Gerges, S.; Sheppard, B.; Xu, X.; Bhaduri, A.; Norman, U.; Brand, H.; Schwartz, G.; Nguyen, R.; Guerrero, E. E.; Dias, C.; Aleksic, B.; Anney, R.; Barbosa, M.; Bishop, S.; Brusco, A.; Bybjerg-Grauholm, J.; Carracedo, A.; Chan, M. C. Y.; Chiocchetti, A. G.; Chung, B. H. Y.; Coon, H.; Cuccaro, M. L.; Curro, A.; Dalla Bernardina, B.; Doan, R.; Domenici, E.; Dong, S.; Fallerini, C.; Fernandez-Prieto, M.; Ferrero, G. B.; Freitag, C. M.; Fromer, M.; Gargus, J. J.; Geschwind, D.; Giorgio, E.; Gonzalez-Penas, J.; Guter, S.; Halpern, D.; Hansen-Kiss, E.; He, X.; Herman, G. E.; Hertz-Picciotto, I.; Hougaard, D. M.; Hultman, C. M.; Ionita-Laza, I.; Jacob, S.; Jamison, J.; Jugessur, A.; Kaartinen, M.; Knudsen, G. P.; Kolevzon, A.; Kushima, I.; Lee, S. L.; Lehtimaki, T.; Lim, E. T.; Lintas, C.; Lipkin, W. I.; Lopergolo, D.; Lopes, F.; Ludena, Y.; Maciel, P.; Magnus, P.; Mahjani, B.; Maltman, N.; Manoach, D. S.; Meiri, G.; Menashe, I.; Miller, J.; Minshew, N.; Montenegro, E. M. S.; Moreira, D.; Morrow, E. M.; Mors, O.; Mortensen, P. B.; Mosconi, M.; Muglia, P.; Neale, B. M.; Nordentoft, M.; Ozaki, N.; Palotie, A.; Parellada, M.; Passos-Bueno, M. R.; Pericak-Vance, M.; Persico, A. M.; Pessah, I.; Puura, K.; Reichenberg, A.; Renieri, A.; Riberi, E.; Robinson, E. B.; Samocha, K. E.; Sandin, S.; Santangelo, S. L.; Schellenberg, G.; Scherer, S. W.; Schlitt, S.; Schmidt, R.; Schmitt, L.; Silva, I. M. W.; Singh, T.; Siper, P. M.; Smith, M.; Soares, G.; Stoltenberg, C.; Suren, P.; Susser, E.; Sweeney, J.; Szatmari, P.; Tang, L.; Tassone, F.; Teufel, K.; Trabetti, E.; Trelles, M. D. P.; Walsh, C. A.; Weiss, L. A.; Werge, T.; Werling, D. M.; Wigdor, E. M.; Wilkinson, E.; Willsey, A. J.; Yu, T. W.; Yu, M. H. C.; Yuen, R.; Zachi, E.; Agerbo, E.; Als, T. D.; Appadurai, V.; Baekvad-Hansen, M.; Belliveau, R.; Buil, A.; Carey, C. E.; Cerrato, F.; Chambert, K.; Churchhouse, C.; Dalsgaard, S.; Demontis, D.; Dumont, A.; Goldstein, J.; Hansen, C. S.; Hauberg, M. E.; Hollegaard, M. V.; Howrigan, D. P.; Huang, H.; Maller, J.; Martin, A. R.; Martin, J.; Mattheisen, M.; Moran, J.; Pallesen, J.; Palmer, D. S.; Pedersen, C. B.; Pedersen, M. G.; Poterba, T.; Poulsen, J. B.; Ripke, S.; Schork, A. J.; Thompson, W. K.; Turley, P.; Walters, R. K.; Betancur, C.; Cook, E. H.; Gallagher, L.; Gill, M.; Sutcliffe, J. S.; Thurm, A.; Zwick, M. E.; Borglum, A. D.; State, M. W.; Cicek, A. E.; Talkowski, M. E.; Cutler, D. J.; Devlin, B.; Sanders, S. J.; Roeder, K.; Daly, M. J.; Buxbaum, J. D.
Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/11380/1250943
Citazioni
553
1057
1012
social impact
Conferma cancellazione
Sei sicuro che questo prodotto debba essere cancellato?
simulazione ASN
La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. L’Università di Modena e Reggio Emilia non si assume alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione.
