Host-mediated lung inflammation is present1, and drives mortality2, in the critical illness caused by coronavirus disease 2019 (COVID-19). Host genetic variants associated with critical illness may identify mechanistic targets for therapeutic development3. Here we report the results of the GenOMICC (Genetics Of Mortality In Critical Care) genome-wide association study in 2,244 critically ill patients with COVID-19 from 208 UK intensive care units. We have identified and replicated the following new genome-wide significant associations: on chromosome 12q24.13 (rs10735079, P = 1.65 × 10−8) in a gene cluster that encodes antiviral restriction enzyme activators (OAS1, OAS2 and OAS3); on chromosome 19p13.2 (rs74956615, P = 2.3 × 10−8) near the gene that encodes tyrosine kinase 2 (TYK2); on chromosome 19p13.3 (rs2109069, P = 3.98 × 10−12) within the gene that encodes dipeptidyl peptidase 9 (DPP9); and on chromosome 21q22.1 (rs2236757, P = 4.99 × 10−8) in the interferon receptor gene IFNAR2. We identified potential targets for repurposing of licensed medications: using Mendelian randomization, we found evidence that low expression of IFNAR2, or high expression of TYK2, are associated with life-threatening disease; and transcriptome-wide association in lung tissue revealed that high expression of the monocyte–macrophage chemotactic receptor CCR2 is associated with severe COVID-19. Our results identify robust genetic signals relating to key host antiviral defence mechanisms and mediators of inflammatory organ damage in COVID-19. Both mechanisms may be amenable to targeted treatment with existing drugs. However, large-scale randomized clinical trials will be essential before any change to clinical practice.
Genetic mechanisms of critical illness in COVID-19 / Pairo-Castineira, E., Clohisey, S., Klaric, L., Bretherick, A.D., Rawlik, K., Pasko, D., Walker, S., Parkinson, N., Fourman, M.H., Russell, C.D., Furniss, J., Richmond, A., Gountouna, E., Wrobel, N., Harrison, D., Wang, B., Wu, Y., Meynert, A., Griffiths, F., Oosthuyzen, W., et al.. - In: NATURE. - ISSN 0028-0836. - 591:7848(2021), pp. 92-98. [10.1038/s41586-020-03065-y]
Genetic mechanisms of critical illness in COVID-19
Pairo-Castineira E.; Clohisey S.; Klaric L.; Bretherick A. D.; Rawlik K.; Pasko D.; Walker S.; Parkinson N.; Fourman M. H.; Russell C. D.; Furniss J.; Richmond A.; Gountouna E.; Wrobel N.; Harrison D.; Wang B.; Wu Y.; Meynert A.; Griffiths F.; Oosthuyzen W.; Kousathanas A.; Moutsianas L.; Yang Z.; Zhai R.; Zheng C.; Grimes G.; Beale R.; Millar J.; Shih B.; Keating S.; Zechner M.; Haley C.; Porteous D. J.; Hayward C.; Yang J.; Knight J.; Summers C.; Shankar-Hari M.; Klenerman P.; Turtle L.; Ho A.; Moore S. C.; Hinds C.; Horby P.; Nichol A.; Maslove D.; Ling L.; McAuley D.; Montgomery H.; Walsh T.; Pereira A. C.; Renieri A.; Millar J.; Nichol A.; Walsh T.; Shankar-Hari M.; Ponting C.; Meikle J.; Finernan P.; Mcmaster E.; Law A.; Baillie J. K.; Paterson T.; Wackett T.; Armstrong R.; Clark R.; Coutts A.; Donnelly L.; Gilchrist T.; Hafezi K.; Macgillivray L.; Maclean A.; McCafferty S.; Morrice K.; Weaver J.; Boz C.; Golightly A.; Ward M.; Mal H.; Szoor-McElhinney H.; Brown A.; Hendry R.; Stenhouse A.; Cullum L.; Law D.; Law S.; Law R.; Swets M.; Day N.; Taneski F.; Duncan E.; Parkinson N.; Collier D.; Wood S.; Zak A.; Borra C.; Matharu M.; May P.; Alldis Z.; Mitchelmore O.; Bowles R.; Easthope A.; Bibi F.; Lancoma-Malcolm I.; Gurasashvili J.; Pheby J.; Shiel J.; Bolton M.; Patel M.; Taylor M.; Zongo O.; Ebano P.; Harding P.; Astin-Chamberlain R.; Choudhury Y.; Cox A.; Kallon D.; Burton M.; Hall R.; Blowes S.; Prime Z.; Biddle J.; Prysyazhna O.; Newman T.; Tierney C.; Kassam J.; Shankar-Hari M.; Ostermann M.; Campos S.; Bociek A.; Lim R.; Grau N.; Jones T. O.; Whitton C.; Marotti M.; Arbane G.; Bonner S.; Hugill K.; Reid J.; Welters I.; Waugh V.; Williams K.; Shaw D.; Roman J. F.; Martinez M. L.; Johnson E.; Waite A.; Johnston B.; Hamilton D.; Mulla S.; McPhail M.; Smith J.; Baillie J. K.; Barclay L.; Hope D.; McCulloch C.; McQuillan L.; Clark S.; Singleton J.; Priestley K.; Rea N.; Callaghan M.; Campbell R.; Andrew G.; Marshall L.; McKechnie S.; Hutton P.; Bashyal A.; Davidson N.; Summers C.; Polgarova P.; Stroud K.; Pathan N.; Elston K.; Agrawal S.; Battle C.; Newey L.; Rees T.; Harford R.; Brinkworth E.; Williams M.; Murphy C.; White I.; Croft M.; Bandla N.; Gellamucho M.; Tomlinson J.; Turner H.; Davies M.; Quinn A.; Hussain I.; Thompson C.; Parker H.; Bradley R.; Griffiths R.; Scriven J.; Nilsson A.; Bates M.; Dasgin J.; Gill J.; Puxty A.; Cathcart S.; Salutous D.; Turner L.; Duffy K.; Puxty K.; Joseph A.; Herdman-Grant R.; Simms R.; Swain A.; Naranjo A.; Crowe R.; Sollesta K.; Loveridge A.; Baptista D.; Morino E.; Davey M.; Golden D.; Jones J.; Moreno Cuesta J.; Haldeos A.; Bakthavatsalam D.; Vincent R.; Elhassan M.; Xavier K.; Ganesan A.; Purohit D.; Abdelrazik M.; Morgan J.; Akeroyd L.; Bano S.; Lawton T.; Warren D.; Bromley M.; Sellick K.; Gurr L.; Wilkinson B.; Nagarajan V.; Szedlak P.; Cupitt J.; Stoddard E.; Benham L.; Preston S.; Laha S.; Slawson N.; Bradshaw Z.; Brown J.; Caswell M.; Melling S.; Bamford P.; Faulkner M.; Cawley K.; Jeffrey H.; London E.; Sainsbury H.; Nagra I.; Nasir F.; Dunmore C.; Jones R.; Abraheem A.; Al-Moasseb M.; Girach R.; Padden G.; Egan J.; Brantwood C.; Alexander P.; Bradley-Potts J.; Allen S.; Felton T.; Manna S.; Farnell-Ward S.; Leaver S.; Queiroz J.; Maccacari E.; Dawson D.; Delgado C. C.; Saluzzio R. P.; Ezeobu O.; Ding L.; Sicat C.; Kanu R.; Durrant G.; Texeira J.; Harrison A.; Samakomva T.; Scriven J.; Willis H.; Hopkins B.; Thrasyvoulou L.; Jackson M.; Zaki A.; Tibke C.; Bennett S.; Woodyatt W.; Kent A.; Goodwin E.; Brandwood C.; Clark R.; Smith L.; Rooney K.; Thomson N.; Rodden N.; Hughes E.; McGlynn D.; Clark C.; Clark P.; Abel L.; Sundaram R.; Gemmell L.; Brett M.; Hornsby J.; MacGoey P.; Price R.; Digby B.; O'Neil P.; McConnell P.; Henderson P.; Henderson S.; Sim M.; Kennedy-Hay S.; McParland C.; Rooney L.; Baxter N.; Pogson D.; Rose S.; Daly Z.; Brimfield L.; Phull M. K.; Hussain M.; Pogreban T.; Rosaroso L.; Salciute E.; Grauslyte L.; Brealey D.; Raith E.; MacCallum N.; Bercades G.; Hass I.; Smyth D.; Reyes A.; Martir G.; Clement I. D.; Webster K.; Hays C.; Gulati A.; Hodgson L.; Margarson M.; Gomez R.; Baird Y.; Thirlwall Y.; Folkes L.; Butler A.; Meadows E.; Moore S.; Raynard D.; Fox H.; Riddles L.; King K.; Kimber S.; Hobden G.; McCarthy A.; Cannons V.; Balagosa I.; Chadbourn I.; Gardner A.; Horner D.; McLaughlanv D.; Charles B.; Proudfoot N.; Marsden T.; McMorrow L.; Blackledge B.; Pendlebury J.; Harvey A.; Apetri E.; Basikolo C.; Catlow L.; Doonan R.; Knowles K.; Lee S.; Lomas D.; Lyons C.; Perez J.; Poulaka M.; Slaughter M.; Slevin K.; Taylor M.; Thomas V.; Walker D.; Harris J.; Drummond A.; Tully R.; Dearden J.; Philbin J.; Munt S.; Rishton C.; O'Connor G.; Mulcahy M.; Dobson E.; Cuttler J.; Edward M.; Norris J.; Hanson K.; Poole A.; Rose A.; Sloan B.; Buckley S.; Brooke H.; Smithson E.; Charlesworth R.; Sandhu R.; Thirumaran M.; Wagstaff V.; Suarez J. C.; Kaliappan A.; Vertue M.; Nicholson A.; Riches J.; Solesbury A.; Kittridge L.; Forsey M.; Maloney G.; Cole J.; Davies M.; Davies R.; Hill H.; Thomas E.; Williams A.; Duffin D.; Player B.; Radhakrishnan J.; Gibson S.; Lyle A.; McNeela F.; Patel B.; Gummadi M.; Sloane G.; Dormand N.; Salmi S.; Farzad Z.; Cristiano D.; Liyanage K.; Thwaites V.; Varghese M.; Meredith M.; Mills G.; Willson J.; Harrington K.; Lenagh B.; Cawthron K.; Masuko S.; Raithatha A.; Bauchmuller K.; Wiles M.; Ahmad N.; Barker J.; Jackson Y.; Kibutu F.; Bird S.; Watson G.; Martin J.; Bevan E.; Brown C. 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S.; Fletcher K.; Khade R.; Tsinaslanidis G.; MacMahon M.; Fowler S.; McGregor A.; Coventry T.; Stewart R.; Wren L.; Mwaura E.; Mew L.; Rose A.; Scaletta D.; Williams F.; Inweregbu K.; Nicholson A.; Lancaster N.; Cunningham M.; Daniels A.; Harrison L.; Hope S.; Jones S.; Crew A.; Wray G.; Matthews J.; Crawley R.; Carter J.; Birkinshaw I.; Ingham J.; Scott Z.; Pearson H.; Howard K.; Joy R.; Roche S.; Clark M.; Purvis S.; Morrison A.; Strachan D.; Taylor M.; Clements S.; Black K.; Parmar C.; Altabaibeh A.; Simpson K.; Mostoles L.; Gilbert K.; Ma L.; Alvaro A.; Thomas M.; Faulkner B.; Worner R.; Hayes K.; Gendall E.; Blakemore H.; Borislavova B.; Goff E.; Vuylsteke A.; Mwaura L.; Zamikula J.; Garner L.; Mitchell A.; Mepham S.; Cagova L.; Fofano A.; Holcombe H.; Praman K.; Szakmany T.; Heron A. E.; Cherian S.; Cutler S.; Roynon-Reed A.; Randell G.; Convery K.; Stammers K.; Fottrell-Gould D.; Hudig L.; Keshet-Price J.; Peters M.; O'Neill L.; Ray S.; Belfield H.; McHugh T.; Jones G.; Akinkugbe O.; Tomas A.; Abaleke E.; Beech E.; Meghari H.; Yussuf S.; Bamford A.; Hairsine B.; Dooks E.; Farquhar F.; Packham S.; Bates H.; McParland C.; Armstrong L.; Kaye C.; Allan A.; Medhora J.; Liew J.; Botello A.; Anderson F.; Cusack R.; Golding H.; Prager K.; Williams T.; Leggett S.; Golder K.; Male M.; Jones O.; Criste K.; Marani M.; Anumakonda V.; Amin V.; Karthik K.; Kausar R.; Anastasescu E.; Reid K.; Smith M.; Hormis A.; Walker R.; Collier D.; Duncan T.; Uriel A.; Ustianowski A.; T-Michael H.; Bruce M.; Connolly K.; Smith K.; Partridge R.; Griffin D.; Mupudzi M.; Muchenje N.; Martin D.; Filipe H.; Eastgate C.; Jackson C.; Gratrix A.; Foster L.; Martinson V.; Stones E.; Abernathy C.; Parkinson P.; Reed A.; Prendergast C.; Rogers P.; Woodruff M.; Shokkar R.; Kaul S.; Barron A.; Collins C.; Beavis S.; Whileman A.; Dale K.; Hawes J.; Pritchard K.; Gascoyne R.; Stevenson L.; Jha R.; Lim L.; Krishnamurthy V.; Parker R.; Turner-Bone I.; Wilding L.; Reddy A.; Whiteley S.; Wilby E.; Howcroft C.; Aspinwall A.; Charlton S.; Ogg B.; Menzies D.; Pugh R.; Allan E.; Lean R.; Davies F.; Easton J.; Qiu X.; Kumar S.; Darlington K.; Houston G.; O'Brien P.; Geary T.; Allan J.; Meikle A.; Hughes G.; Balasubramaniam M.; Latham S.; McKenna E.; Flanagan R.; Sathe S.; Davies E.; Roche L.; Chablani M.; Kirkby A.; Netherton K.; Archer S.; Yates B.; Ashbrook-Raby C.; Cole S.; Casey M.; Cabrelli L.; Chapman S.; Hutcheon A.; Whyte C.; Almaden-Boyle C.; Pattison N.; Cruz C.; Vochin A.; Kent H.; Thomas A.; Murdoch S.; David B.; Penacerrada M.; Lubimbi G.; Bastion V.; Wulandari R.; Lorusso R.; Valentine J.; Clarke D.; Serrano-Ruiz A.; Hierons S.; Eckbad C.; Ramos L.; Demetriou C.; Mitchard S.; White K.; White N.; Pitts S.; Branney D.; Frankham J.; Watters M.; Langton H.; Prout R.; Page V.; Varghes T.; Cowton A.; Kay A.; Potts K.; Birt M.; Kent M.; Wilkinson A.; Jude E. B.; Turner V.; Savill H.; McCormick J.; Clark M.; Coulding M.; Siddiqui S.; Mercer O.; Rehman H.; Potla D.; Capps N.; Donaldson D.; Jones J.; Button H.; Martin T.; Hard K.; Agasou A.; Tonks L.; Arden T.; Boyle P.; Carnahan M.; Strickley J.; Adams C.; Childs D.; Rikunenko R.; Leigh M.; Breekes M.; Wilcox R.; Bowes A.; Tiveran H.; Hurford F.; Summers J.; Carter A.; Hussain Y.; Ting L.; Javaid A.; Motherwell N.; Moore H.; Millward H.; Jose S.; Schunki N.; Noakes A.; Clulow C.; Sadera G.; Jacob R.; Jones C.; Blunt M.; Coton Z.; Curgenven H.; Ally S. M.; Beaumont K.; Elsaadany M.; Fernandes K.; Ali Mohamed Ali I.; Rangarajan H.; Sarathy V.; Selvanayagam S.; Vedage D.; White M.; Smith M.; Truman N.; Chukkambotla S.; Keith S.; Cockerill-Taylor J.; Ryan-Smith J.; Bolton R.; Springle P.; Dykes J.; Thomas J.; Khan M.; Hijazi M. T.; Massey E.; Croston G.; Reschreiter H.; Camsooksai J.; Patch S.; Jenkins S.; Humphrey C.; Wadams B.; Msiska M.; Adanini O.; Attwood B.; Parsons P.; Tatham K.; Jhanji S.; Black E.; Dela Rosa A.; Howle R.; Thomas B.; Bemand T.; Raobaikady R.; Saha R.; Staines N.; Daniel A.; Finn J.; Hutter J.; Doble P.; Shovelton C.; Pawley C.; Kannan T.; Hill M.; Combes E.; Monnery S.; Joefield T.; Popescu M.; Thankachen M.; Oblak M.; Little J.; McIvor S.; Brady A.; Whittle H.; Prady H.; Chan R.; Ahmed A.; Morris A.; Gibson C.; Gordon E.; Keenan S.; Quinn H.; Benyon S.; Marriott S.; Zitter L.; Park L.; Baines K.; Lyons M.; Holland M.; Keenan N.; Young M.; Garrioch S.; Dawson J.; Tolson M.; Scholefield B.; Bi R.; Richardson N.; Schumacher N.; Cosier T.; Millen G.; Higham A.; Simpson K.; Turki S.; Allen L.; Crisp N.; Hazleton T.; Knight A.; Deery J.; Price C.; Turney S.; Tilbey S.; Beranova E.; Wright D.; George L.; Twiss S.; Cowton A.; Wadd S.; Postlethwaite K.; Gondo P.; Masunda B.; Kayani A.; Hadebe B.; Whiteside J.; Campbell R.; Clarke N.; Donnison P.; Trim F.; Leadbitter I.; Butcher D.; O'Sullivan S.; Purewal B.; Bell S.; Rivers V.; O'Leary R.; Birch J.; Collins E.; Anderson S.; Hammerton K.; Andrews E.; Higham A.; Burns K.; Edmond I.; Salutous D.; Todd A.; Donnachie J.; Turner P.; Prentice L.; Symon L.; Runciman N.; Auld F.; Halkes M.; Mercer P.; Thornton L.; Debreceni G.; Wilkins J.; Brown A.; Crickmore V.; Subramanian G.; Marshall R.; Jennings C.; Latif M.; Bunni L.; Spivey M.; Bean S.; Burt K.; Linnett V.; Ritzema J.; Sanderson A.; McCormick W.; Bokhari M.; Kapoor R.; Loader D.; Ayers A.; Harrison W.; North J.; Belagodu Z.; Paramsothy R.; Olufuwa O.; Gherman A.; Fuller B.; Stuart C.; Kelsall O.; Davis C.; Wild L.; Wood H.; Thrush J.; Durie A.; Austin K.; Archer K.; Anderson P.; Vigurs C.; Thorpe C.; Thomas A.; Knights E.; Boyle N.; Price A.; Kubisz-Pudelko A.; Wood D.; Lewis A.; Board S.; Pippard L.; Perry J.; Beesley K.; Rattray A.; Taylor M.; Lee E.; Lennon L.; Douglas K.; Bell D.; Boyle R.; Glass L.; Nauman Akhtar M.; Dent K.; Potoczna D.; Pearson S.; Horsley E.; Spencer S.; Phillips C.; Mullan D.; Skinner D.; Gaylard J.; Ortiz-Ruiz de Gordoa L.; Barber R.; Hewitt C.; Hilldrith A.; Shepardson S.; Wills M.; Jackson-Lawrence K.; Gupta A.; Easthope A.; Timlick E.; Gorman C.; Otahal I.; Gales A.; Coetzee S.; Sell C.; Raj M.; Peiu M.; Parris V.; Quaid S.; Watson E.; Elliott K.; Mallinson J.; Chandler B.; Turnbull A.; Quinn A.; Finch C.; Holl C.; Cooper J.; Evans A.; Khaliq W.; Collins A.; Gude E. T.; Love N.; van Koutrik L.; Hunt J.; Kaye D.; Fisher E.; Brayne A.; Tuckey V.; Jackson P.; Parkin J.; Brealey D.; Raith E.; Tariq A.; Houlden H.; Tucci A.; Hardy J.; Moncur E.; Highgate J.; Cowley A.; Mitra A.; Stead R.; Behan T.; Burnett C.; Newton M.; Heeney E.; Pollard R.; Hatton J.; Patel A.; Kasipandian V.; Allibone S.; Genetu R. M.; Otahal I.; O'Brien L.; Omar Z.; Perkins E.; Davies K.; Tetla D.; Pothecary C.; Deacon B.; Shelley B.; Irvine V.; Williams S.; Williams P.; Birch J.; Goodsell J.; Tutton R.; Bough L.; Winter-Goodwin B.; Kitson R.; Pinnell J.; Wilson A.; Nortcliffe T.; Wood T.; Home M.; Holdroyd K.; Robinson M.; Hanson K.; Shaw R.; Greig J.; Brady M.; Haigh A.; Matupe L.; Usher M.; Mellor S.; Dale S.; Gledhill L.; Shaw L.; Turner G.; Kelly D.; Anwar B.; Riley H.; Sturgeon H.; Ali A.; Thomis L.; Melia D.; Dance A.; Humphreys S.; Frost I.; Gopal V.; Godden J.; Holden A.; Swann S.; Smith T.; Clapham M.; Poultney U.; Harper R.; Rice P.; Khaliq W.; Reece-Anthony R.; Gurung B.; Moultrie S.; Odam M.; Mayer A.; Bellini A.; Pickard A.; Bryant J.; Roe N.; Sowter J.; Butcher D.; Lang K.; Taylor J.; Barry P.; Hobrok M.; Tench H.; Wolf-Roberts R.; McGuinness H.; Loosley R.; Hawcutt D.; Rad L.; O'Malley L.; Saunderson P.; Seddon G.; Anderson T.; Rogers N.; Ruddy J.; Harkins M.; Taylor M.; Beith C.; McAlpine A.; Ferguson L.; Grant P.; MacFadyen S.; McLaughlin M.; Baird T.; Rundell S.; Glass L.; Welsh B.; Hamill R.; Fisher F.; Smith T.; Gregory J.; Brown A.; Campbell A.; Smuts S.; Kenneth Baillie J.; Carson G.; Alex B.; Bach B.; Barclay W. S.; Bogaert D.; Chand M.; Cooke G. S.; Docherty A. B.; Dunning J.; da Silva Filipe A.; Fletcher T.; Green C. A.; Harrison E. M.; Hiscox J. A.; Ho A. Y. W.; Horby P. W.; Ijaz S.; Khoo S.; Klenerman P.; Lim W. S.; Mentzer A. J.; Merson L.; Meynert A. M.; Noursadeghi M.; Moore S. C.; Palmarini M.; Paxton W. A.; Pollakis G.; Price N.; Rambaut A.; Robertson D. L.; Sancho-Shimizu V.; Scott J. T.; de Silva T.; Sigfrid L.; Solomon T.; Sriskandan S.; Stuart D.; Tedder R. S.; Thomson E. C.; Thompson A. A. R.; Thwaites R. S.; Turtle L. C. W.; Zambon M.; Hardwick H.; Donohue C.; Lyons R.; Norman L.; Pius R.; Drake T. M.; Fairfield C. J.; Knight S. R.; Mclean K. A.; Murphy D.; Shaw C. A.; Dalton J.; Girvan M.; Saviciute E.; Roberts S.; Harrison J.; Marsh L.; Connor M.; Halpin S.; Jackson C.; Gamble C.; Leeming G.; Wham M.; Greenhalf W.; Shaw V.; McDonald S.; Keating S.; Ganna A.; Sulem P.; van Heel D. A.; Cordioli M.; Sveinbjornsson G.; Niemi M. E. K.; Shelton J. F.; Shastri A. J.; Ye C.; Weldon C. H.; Filshtein-Sonmez T.; Coker D.; Symons A.; Esparza-Gordillo J.; Aslibekyan S.; Auton A.; Krieger J. E.; Marques E.; Jannes C. E.; Mari F.; Daga S.; Baldassarri M.; Benetti E.; Furini S.; Fallerini C.; Fava F.; Valentino F.; Doddato G.; Giliberti A.; Tita R.; Amitrano S.; Bruttini M.; Croci S.; Meloni I.; Pinto A. M.; Frullanti E.; Mencarelli M. A.; Rizzo C. L.; Montagnani F.; Di Sarno L.; Tommasi A.; Palmieri M.; Emiliozzi A.; Fabbiani M.; Rossetti B.; Zanelli G.; Bargagli E.; Bergantini L.; D'Alessandro M.; Cameli P.; Bennet D.; Anedda F.; Marcantonio S.; Scolletta S.; Franchi F.; Mazzei M. A.; Guerrini S.; Conticini E.; Cantarini L.; Frediani B.; Tacconi D.; Spertilli C.; Feri M.; Donati A.; Scala R.; Guidelli L.; Spargi G.; Corridi M.; Nencioni C.; Croci L.; Caldarelli G. P.; Spagnesi M.; Piacentini P.; Bandini M.; Desanctis E.; Cappelli S.; Canaccini A.; Verzuri A.; Anemoli V.; Ognibene A.; Vaghi M.; D'Arminio Monforte A.; Merlini E.; Mondelli M. U.; Mantovani S.; Ludovisi S.; Girardis M. ;Venturelli S.; Sita M.; Cossarizza A. ;Antinori A.; Vergori A.; Rusconi S.; Siano M.; Gabrieli A.; Riva A.; Francisci D.; Schiaroli E.; Scotton P. G.; Andretta F.; Panese S.; Scaggiante R.; Gatti F.; Parisi S. G.; Castelli F.; Quiros-Roldan M. E.; Magro P.; Zanella I.; Della Monica M.; Piscopo C.; Capasso M.; Russo R.; Andolfo I.; Iolascon A.; Fiorentino G.; Carella M.; Castori M.; Merla G.; Aucella F.; Raggi P.; Marciano C.; Perna R.; Bassetti M.; Di Biagio A.; Sanguinetti M.; Masucci L.; Valente S.; Mandala M.; Giorli A.; Salerni L.; Zucchi P.; Parravicini P.; Menatti E.; Baratti S.; Trotta T.; Giannattasio F.; Coiro G.; Lena F.; Coviello D. A.; Mussini C. ;Bosio G.; Martinelli E.; Mancarella S.; Tavecchia L.; Crotti L.; Picchiotti N.; Gori M.; Gabbi C.; Sanarico M.; Ceri S.; Pinoli P.; Raimondi F.; Biscarini F.; Stella A.; Shen X.; Ponting C. P.; Fawkes A.; Tenesa A.; Caulfield M.; Scott R.; Rowan K.; Murphy L.; Openshaw P. J. M.; Semple M. G.; Law A.; Vitart V.; Wilson J. F.; Baillie J. K.
2021
Abstract
Host-mediated lung inflammation is present1, and drives mortality2, in the critical illness caused by coronavirus disease 2019 (COVID-19). Host genetic variants associated with critical illness may identify mechanistic targets for therapeutic development3. Here we report the results of the GenOMICC (Genetics Of Mortality In Critical Care) genome-wide association study in 2,244 critically ill patients with COVID-19 from 208 UK intensive care units. We have identified and replicated the following new genome-wide significant associations: on chromosome 12q24.13 (rs10735079, P = 1.65 × 10−8) in a gene cluster that encodes antiviral restriction enzyme activators (OAS1, OAS2 and OAS3); on chromosome 19p13.2 (rs74956615, P = 2.3 × 10−8) near the gene that encodes tyrosine kinase 2 (TYK2); on chromosome 19p13.3 (rs2109069, P = 3.98 × 10−12) within the gene that encodes dipeptidyl peptidase 9 (DPP9); and on chromosome 21q22.1 (rs2236757, P = 4.99 × 10−8) in the interferon receptor gene IFNAR2. We identified potential targets for repurposing of licensed medications: using Mendelian randomization, we found evidence that low expression of IFNAR2, or high expression of TYK2, are associated with life-threatening disease; and transcriptome-wide association in lung tissue revealed that high expression of the monocyte–macrophage chemotactic receptor CCR2 is associated with severe COVID-19. Our results identify robust genetic signals relating to key host antiviral defence mechanisms and mediators of inflammatory organ damage in COVID-19. Both mechanisms may be amenable to targeted treatment with existing drugs. However, large-scale randomized clinical trials will be essential before any change to clinical practice.
Citazione
Genetic mechanisms of critical illness in COVID-19 / Pairo-Castineira, E., Clohisey, S., Klaric, L., Bretherick, A.D., Rawlik, K., Pasko, D., Walker, S., Parkinson, N., Fourman, M.H., Russell, C.D., Furniss, J., Richmond, A., Gountouna, E., Wrobel, N., Harrison, D., Wang, B., Wu, Y., Meynert, A., Griffiths, F., Oosthuyzen, W., et al.. - In: NATURE. - ISSN 0028-0836. - 591:7848(2021), pp. 92-98. [10.1038/s41586-020-03065-y]
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