Progetto FAR 2017 UNIMORE PI DOnatella Tondi Abstract La diffusione di batteri resistenti agli antimicrobici rappresenta una riconosciuta emergenza mondiale che limita sempre più il trattamento delle infezioni batteriche: l’OMS considera la resistenza batterica agli antibiotici fra i principali rischi per la salute umana. Il progetto ha come oggetto di studio il repressore trascrizionale LexA coinvolto nella risposta SOS, un importante sistema di riparazione del DNA presente nei batteri. In seguito a stress esterno (es. trattamento antibiotico) nei batteri viene attivata l’auto-proteolisi di LexA e come conseguenza la risposta SOS: viene così indotta l'espressione di oltre 60 geni coinvolti, per esempio, nella riparazione e ricombinazione del DNA. E’ stato dimostrato che il blocco della risposta SOS riduce de facto l'acquisizione e l'integrazione di nuovi geni di resistenza, limitando così le capacità dei batteri di evolvere in cellule resistenti. Il progetto, avvalendosi di un approccio di Structure-Based, propone l’identificazione di inibitori di LexA e della loro successiva ottimizzazione sintetica hit-to-lead. Le molecole candidate verranno validate in vitro vs LexA e le migliori avviate a studi ex vivo vs i batteri per valutarne la capacità di bloccare la risposta SOS. Per le molecole più promettenti saranno condotti studi di cristallizzazione a raggi-x. Presso il proponente sono stati avviati studi di validazione di LexA come proteina target: è stato sviluppato un modello cinetico di analisi, la produzione della proteina transgenica è stata messa a punto ed un saggio cellulare è già disponibile. L’obiettivo finale che il progetto si prefigge è ritardare lo sviluppo di batteri resistenti intervenendo a livello del trasferimento orizzontale e verticale dei geni di resistenza. In questo contesto il blocco dell’attività di LexA e della risposta SOS consentirebbe di riabilitare in terapia numerosi antibiotici ormai abbandonati e di prolungare la vita di quelli di nuovo sviluppo.
LexA e la risposta SOS nei batteri: design e ottimizzazione di inibitori contrastanti lo sviluppo della resistenza batterica / Tondi, Donatella. - (2017).
LexA e la risposta SOS nei batteri: design e ottimizzazione di inibitori contrastanti lo sviluppo della resistenza batterica.
Tondi Donatella
Supervision
2017
Abstract
Progetto FAR 2017 UNIMORE PI DOnatella Tondi Abstract La diffusione di batteri resistenti agli antimicrobici rappresenta una riconosciuta emergenza mondiale che limita sempre più il trattamento delle infezioni batteriche: l’OMS considera la resistenza batterica agli antibiotici fra i principali rischi per la salute umana. Il progetto ha come oggetto di studio il repressore trascrizionale LexA coinvolto nella risposta SOS, un importante sistema di riparazione del DNA presente nei batteri. In seguito a stress esterno (es. trattamento antibiotico) nei batteri viene attivata l’auto-proteolisi di LexA e come conseguenza la risposta SOS: viene così indotta l'espressione di oltre 60 geni coinvolti, per esempio, nella riparazione e ricombinazione del DNA. E’ stato dimostrato che il blocco della risposta SOS riduce de facto l'acquisizione e l'integrazione di nuovi geni di resistenza, limitando così le capacità dei batteri di evolvere in cellule resistenti. Il progetto, avvalendosi di un approccio di Structure-Based, propone l’identificazione di inibitori di LexA e della loro successiva ottimizzazione sintetica hit-to-lead. Le molecole candidate verranno validate in vitro vs LexA e le migliori avviate a studi ex vivo vs i batteri per valutarne la capacità di bloccare la risposta SOS. Per le molecole più promettenti saranno condotti studi di cristallizzazione a raggi-x. Presso il proponente sono stati avviati studi di validazione di LexA come proteina target: è stato sviluppato un modello cinetico di analisi, la produzione della proteina transgenica è stata messa a punto ed un saggio cellulare è già disponibile. L’obiettivo finale che il progetto si prefigge è ritardare lo sviluppo di batteri resistenti intervenendo a livello del trasferimento orizzontale e verticale dei geni di resistenza. In questo contesto il blocco dell’attività di LexA e della risposta SOS consentirebbe di riabilitare in terapia numerosi antibiotici ormai abbandonati e di prolungare la vita di quelli di nuovo sviluppo.
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