Mesenchymal stromal/stem cells (MSC) represent a therapeutic promise in cell and gene therapies. In spite decades of preclinical research, the lack of established pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) models are hindering a solid clinical translation of MSC towards patients. Mechanism-based pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) model is a mathematical approach adopted routinely by preclinical pharmacokineticists to simulate the PK/PD profile of a compound candidate to the clinical development and for predicting the clinical dosing regimen. Standardized PK/PD models combined with deepened understanding of MSCs PK and PD could be helpful to improve the therapeutic success of this still promising cell type. Therefore, starting from a PK/PD model presented by Parekkadan and Milwid in 2010, we address the optimization of a theoretical PK/PD model for MSC biodistribution with the aim to achieve a quantitative approach to be applied in MSC drug development. The study plan is so summarized: A. MSCs pharmacokinetics can be represented by a two-compartment model. Indeed, as represented by Parekkadan and Milwid, MSC concentration was characterized by a decaying exponential kinetic of cellular viability, that on turn affects the time to reach maximal secretion of a molecular mediator, with a short therapeutic window associated with MSC therapy. This model represents a way to address PK/PD model for MSCs, however it does not consider many aspects like the high connection of MSCs with the neighboring environment and the importance of the circulating factors (released by MSCs themselves and other cells) into exerting the PD effect. B. The basal model is a direct model in which the drug (MSCs) affect simultaneously the pharmacological response (IL-10). However, basing on the evidences of MSC injection in a sepsis model LPS-induced (Németh et al. 2010), to which P&M referred, we began to consider a new PK/PD model. After i.v administration MSCs can release prostaglandin-E2 (PGE2) that on turn acts on PGE2 receptors of activated macrophages inducing the release of interleukin-10 (IL-10) whose function is then to reduce inflammation acting on immune cells. Therefore, MSCs influences PGE2 concentration that on turn rules IL-10 concentration. While we confirm the two-compartment model to describe the PK of MSCs, we now assert that the pharmacokinetic of released factors (PGE2 and IL-10) can be summarized by an unexplored indirect model in which the pharmacological response is not only related to the plasma concentration of MSCs but is dependent also to other factors (PGE2 and IL-10). C. Basing on the current literature, we evaluate different kind of indirect or turnover PK/PD models, trying to simplify the intricate inflammation process that characterize a sepsis model LPS-induced. D. In vivo collecting data arise from a sepsis mice model are applied to validate the novel indirect PK/PD models

Le cellule mesenchimali stromali / staminali (MSC) rappresentano una promessa terapeutica nelle terapie cellulari e geniche. Nonostante decenni di ricerca preclinica, la mancanza di modelli farmacocinetici (PK) e farmacodinamici (PD) consolidati sta ostacolando una solida traslazione clinica di MSC nei pazienti. Il modello farmacocinetico-farmacodinamico (PK-PD) basato sul meccanismo è un approccio matematico adottato di routine dai farmacocinetisti preclinici per simulare il profilo PK / PD di un candidato composto allo sviluppo clinico e per prevedere il regime di dosaggio clinico. I modelli PK / PD standardizzati combinati con una comprensione approfondita della PK e PD delle MSC, potrebbero essere utili per migliorare il successo terapeutico di questo tipo di cellule promettenti. Pertanto, partendo da un modello PK / PD presentato da Parekkadan e Milwid nel 2010, ci occupiamo dell'ottimizzazione di un modello PK / PD teorico per la biodistribuzione dell'MSC con l'obiettivo di raggiungere un approccio quantitativo da applicare nello sviluppo di farmaci MSC. Il piano di studi è così sintetizzato: A. La farmacocinetica delle MSC può essere rappresentata da un modello a due compartimenti. Infatti, come rappresentato da Parekkadan e Milwid, la concentrazione di MSC era caratterizzata da una cinetica esponenziale in decadenza della vitalità cellulare, che a sua volta influenza il tempo per raggiungere la massima secrezione di un mediatore molecolare, con una breve finestra terapeutica associata alla terapia MSC. Questo modello rappresenta un modo per affrontare il modello PK / PD per le MSC, tuttavia non considera molti aspetti come l'elevata connessione delle MSC con l'ambiente circostante e l'importanza dei fattori circolanti (rilasciati dalle MSC stesse e da altre cellule) nell’esercitare un effetto PD. B. Il modello basale è un modello diretto in cui il farmaco (MSC) influenza direttamente la risposta farmacologica (IL-10). Tuttavia, sulla base delle prove dell'iniezione di MSC in un modello di sepsi indotto da LPS (Németh et al. 2010), a cui si riferiva P&M, abbiamo iniziato a considerare un nuovo modello PK / PD. Dopo la somministrazione per via endovenosa, le MSC possono rilasciare prostaglandina-E2 (PGE2) che a sua volta agisce sui recettori PGE2 dei macrofagi attivati inducendo il rilascio di interleuchina-10 (IL-10) la cui funzione è quindi quella di ridurre l'infiammazione che agisce sulle cellule immunitarie. Pertanto, le MSC influenzano la concentrazione di PGE2 che a sua volta regola la concentrazione di IL-10. Mentre confermiamo il modello a due compartimenti per descrivere la PK delle MSC, ora affermiamo che la farmacocinetica dei fattori rilasciati (PGE2 e IL-10) può essere sintetizzata da un modello indiretto inesplorato in cui la risposta farmacologica non è solo correlata alla concentrazione plasmatica di MSC ma dipende anche da altri fattori (PGE2 e IL-10). C. Sulla base della letteratura attuale, valutiamo diversi tipi di modelli PK / PD indiretti o di turnover, cercando di semplificare l'intricato processo di infiammazione che caratterizza un modello di sepsi indotto da LPS. D. I dati di raccolta in vivo derivanti da un modello di sepsi murino sono applicati per convalidare nuovi modelli PK / PD indiretti

Sviluppo di un nuovo modello preclinico farmacocinetico - farmacodinamico per la biodistribuzione delle cellule mesenchimali stromali (MSC) / Michela Salvadori , 2020 Mar 13. 32. ciclo, Anno Accademico 2018/2019.

Sviluppo di un nuovo modello preclinico farmacocinetico - farmacodinamico per la biodistribuzione delle cellule mesenchimali stromali (MSC)

SALVADORI, MICHELA
2020

Abstract

Mesenchymal stromal/stem cells (MSC) represent a therapeutic promise in cell and gene therapies. In spite decades of preclinical research, the lack of established pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) models are hindering a solid clinical translation of MSC towards patients. Mechanism-based pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) model is a mathematical approach adopted routinely by preclinical pharmacokineticists to simulate the PK/PD profile of a compound candidate to the clinical development and for predicting the clinical dosing regimen. Standardized PK/PD models combined with deepened understanding of MSCs PK and PD could be helpful to improve the therapeutic success of this still promising cell type. Therefore, starting from a PK/PD model presented by Parekkadan and Milwid in 2010, we address the optimization of a theoretical PK/PD model for MSC biodistribution with the aim to achieve a quantitative approach to be applied in MSC drug development. The study plan is so summarized: A. MSCs pharmacokinetics can be represented by a two-compartment model. Indeed, as represented by Parekkadan and Milwid, MSC concentration was characterized by a decaying exponential kinetic of cellular viability, that on turn affects the time to reach maximal secretion of a molecular mediator, with a short therapeutic window associated with MSC therapy. This model represents a way to address PK/PD model for MSCs, however it does not consider many aspects like the high connection of MSCs with the neighboring environment and the importance of the circulating factors (released by MSCs themselves and other cells) into exerting the PD effect. B. The basal model is a direct model in which the drug (MSCs) affect simultaneously the pharmacological response (IL-10). However, basing on the evidences of MSC injection in a sepsis model LPS-induced (Németh et al. 2010), to which P&M referred, we began to consider a new PK/PD model. After i.v administration MSCs can release prostaglandin-E2 (PGE2) that on turn acts on PGE2 receptors of activated macrophages inducing the release of interleukin-10 (IL-10) whose function is then to reduce inflammation acting on immune cells. Therefore, MSCs influences PGE2 concentration that on turn rules IL-10 concentration. While we confirm the two-compartment model to describe the PK of MSCs, we now assert that the pharmacokinetic of released factors (PGE2 and IL-10) can be summarized by an unexplored indirect model in which the pharmacological response is not only related to the plasma concentration of MSCs but is dependent also to other factors (PGE2 and IL-10). C. Basing on the current literature, we evaluate different kind of indirect or turnover PK/PD models, trying to simplify the intricate inflammation process that characterize a sepsis model LPS-induced. D. In vivo collecting data arise from a sepsis mice model are applied to validate the novel indirect PK/PD models
Development of a novel pharmacokinetic - pharmacodynamic preclinical model for biodistribution of mesenchymal stromal cells (MSC)
13-mar-2020
DOMINICI, Massimo
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