IL FATTORE DI TRASCRIZIONE MEF2C AI CROCEVIA TRA PROLIFERAZIONE, SVILUPPO E DIFFERENZIAMENTO MUSCOLARE

Il principale interesse del laboratorio è lo studio della funzione della proteina MEF2C, un fattore di trascrizione abbondante nel tessuto muscolare scheletrico dove dirige il differenziamento terminale dei precursori miogenici (mioblasti). In specifico, ci occupiamo di definire i meccanismi che regolano la funzione di MEF2C nella progressione miogenica. Abbiamo identificato un meccanismo di repressione dell'attività di MEF2C nei mioblasti proliferanti che coinvolge la fosforilazione della proteina e la sua successiva interazione fosfo-specifica con l'enzima Pin1, una peptidil-prolil cis trans isomerasi che diminuisce la stabilità di MEF2C. Questo meccanismo repressivo è importante per inibire un differenziamento prematuro dei precursori miogenici che in tal modo possono amplificarsi. La repressione Pin1-dipendente di MEF2C è attiva sia nella linea cellulare miogenica C2C12 che in cellule satelliti, vale a dire mioblasti primari di muscolo adulto, responsabili dei meccanismi di rigenerazione in caso di danno muscolare. Ci proponiamo di valutare se questo meccanismo è alterato nella distrofia di Duchenne, dove è stata osservata una diminuita capacità proliferativa delle cellule satelliti. L'attività di MEF2C è anche regolata da meccanismi di splicing alternativo del corrispondente trascritto. Nel nostro laboratorio stiamo definendo le funzioni specifiche di due isoforme di splicing di MEF2C che si differenziano per la presenza di due esoni mutualmente esclusivi: esone alpha1 e alpha 2. I nostri dati preliminari indicano che le due varianti di splicing svolgono funzioni opposte nel corso della progressione miogenica, in particolare la variante alpha1 sembra essere importante nel controllare la progressione nel ciclo delle cellule muscolari mentre la variante alpha 2 sembra essenziale per la trascrizione muscolo-specifica. Infine abbiamo osservato che in Zebrafish, Danio rerio, Mef2c svolge un ruolo importante nel regolare lo sviluppo embrionale, specificamente nella determinazione dorso-ventrale dell'embrione, inoltre la sua attività viene modulata attraverso meccanismi di splicing anche in questo organismo.